Hubo un tiempo en el que la analgesia parecía un aspecto claro en medicina. Los libros de texto y las guías de práctica clínica eran inequívocos en sus planteamientos, aunque llenos de conflictos de interés. Incluso las guías más recientes recomiendan la titulación de dosis en base a una noción implícita, y también carente de evidencia, de que más es claramente mejor [1].

Los estudios recientes y las revisiones sistemáticas muestran que los fármacos rara vez mejoran significativamente los efectos del placebo en el dolor crónico. Incluso los tratamientos clásicos de referencia como el paracetamol y aminotriptilina no presentan buenos resultados en los ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo [2,3]. La evidencia reciente confirma que gabapentina y pregabalina no son eficaces en el dolor de espalda ni en la ciática [4,5].

“Forzar la dosis” puede ser caro y peligroso. Podría estar justificado si produjeran mejores resultados, pero debería desaconsejarse si incrementasen los daños. Tanto gabapentina como pregabalina son fármacos con riesgo de abuso potencial. La pregabalina es un fármaco de especial control en EEUU, lo mismo ocurre con la gabapentina en algunos Estados y ambos fármacos serán de especial control en Gran Bretaña a partir de abril de 2019. Tanto la Agencia Canadiense del Medicamento (Health Canada) como el gobierno británico han advertido de que la gabapentina puede ocasionar depresión respiratoria grave, incluso en ausencia de opioides concomitantes [6-8].

Casi todas las prescripciones de gabapentina y pregabalina en British Columbia se pautan para el dolor crónico. En 2009, Therapeutics Letter 75 concluía que el número de personas que experimentaban beneficios era similar a la cantidad de individuos que sufrían daños tras el tratamiento con gabapentina para el dolor neuropático clásico, por ejemplo, neuralgia postherpética o neuropatía diabética. Tras dos días tomando gabapentina a dosis de 100-900 mg/d, los pacientes pueden valorar el beneficio neto. Como mucho, uno de cada seis obtendrá un claro beneficio. Rara vez se justifica el uso de dosis altas o tratamientos prolongados [9]. Igualmente, en 2015, Therapeutics Letter 96 concluía que menos de una de cada diez personas tratadas con pregabalina, venlafaxina o duloxetina experimentan un descenso significativo del dolor. Las dosis superiores aumentan los daños sin conseguir una mejor analgesia [10]. Estas conclusiones no son ni mucho menos exageradas [11].

En 2016 se prescribió gabapentina a más de 111.000 personas en British Columbia, incluyendo un 29% a dosis >1200 mg/d y un 19% a dosis >1800 mg/d. Casi 29.000 personas recibieron pregabalina, incluyendo un 5% a dosis >600 mg/d [12]. Este artículo se centra en el análisis dosis-respuesta de los ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo (ECAs) de gabapentina y pregabalina en el dolor neuropático.

Evaluamos los metaanálisis de ECAs incluidos en tres revisiones Cochrane en los que se comparaban dosis fijas o flexibles frente a placebo en el dolor neuropático [13, 14, 15]. En todos los casos se utilizó una escala de puntuación numérica (NRS) de 0 a 10 (o equivalente) el para evaluar el dolor. Solamente uno de los ocho estudios con gabapentina y uno de los catorce estudios con pregabalina demostraron una mejora media frente a placebo de 2 puntos en la escala NRS de 11 puntos [16,17]. Una diferencia de 2 puntos en esta escala podría suponer una diferencia mínima clínicamente relevante [18].

Las altas dosis producen más daños
Tanto gabapentina como pregabalina aumentan los efectos adversos frente a placebo. Esto es claramente dependiente de la dosis [14,17,19]. Los efectos adversos más comunes de la gabapentina son el mareo, somnolencia, confusión, ataxia, aturdimiento, letargia y edema. La pregabalina aumenta la somnolencia, mareo, ataxia, ganancia de peso, edema periférico, visión borrosa, diplopía y dolor de cabeza.

Las dosis altas no mejoran significativamente el alivio del dolor
Gabapentina: evaluamos 8 ECAs publicados que comparaban gabapentina frente a placebo durante 4-8 semanas. Cinco ensayos utilizaron titulación forzada y 3 de ellos titulación flexible. Los pacientes sometidos a titulación forzada recibieron dosis diarias de 1800 mg o 2400 mg. En el único ensayo publicado que comparaba directamente 1800 mg/d frente a 2400 mg/d, las dosis más altas no consiguieron una reducción clínicamente significativa del dolor. Un estudio de gran tamaño muestral, no publicado, realizado en pacientes con neuropatía diabética, encontró que no había diferencias respecto a placebo en la puntuación media del dolor con las dosis de 900, 1200 o 1800 mg/d. No se encontró una relación dosis-respuesta [20].

En los ensayos con titulación flexible, las dosis de gabapentina oscilaron entre 400 y 3600 mg/d. En un ensayo con titulación flexible, los pacientes del grupo gabapentina recibieron una dosis mediana de 2400 mg/d, aunque las dosis de gabapentina superiores a 1200 mg/d no mejoraron la analgesia [21].

Pregabalina: evaluamos 14 ECAs que compararon pregabalina con placebo durante 4-16 semanas. Nueve estudios de titulación forzada utilizaron dosis diarias de 150 mg, 300 mg, 450 mg o 600 mg. Las dosis diarias superiores a 300 mg no disminuyeron la puntuación media del dolor más que las dosis bajas.

De los cinco ensayos de titulación flexible, cuatro utilizaron dosis diarias de pregabalina entre 350-600 mg y un quinto ECA utilizó 300-450 mg/d [22-26]. La dosis final media de pregabalina fue 400-500 mg. Un ensayo concluyó que no había mejora en el alivio del dolor a dosis >300 mg. Los otros cuatro ensayos no publicaron los datos de forma que se pudieran comparar los resultados de las distintas dosis.

Limitaciones
Los ensayos aleatorizados generalmente incluyeron pacientes “ideales” sin comorbilidades que pudieran aumentar los efectos adversos o reducir la eficacia, como insuficiencia renal, ni pacientes descompensados o frágiles. Ambos fármacos se excretan por orina. En el caso de la pregabalina, la discontinuación por efectos adversos fue más común en personas con filtración glomerular reducida y lo mismo podría esperarse de la gabapentina. En los ensayos se excluyeron a los pacientes que habían probado previamente estos fármacos y que no experimentaron alivio del dolor. Estos y otros importantes sesgos nos hace pensar que los resultados de los ECAs reflejan el escenario más favorable para los fármacos, exagerando lo que puede esperarse de ellos en la vida real.

Consideraciones clínicas
La corta semivida de eliminación de la gabapentina y pregabalina indica que los pacientes con función renal normal alcanzan el estado estacionario en el plazo de 1-2 días a cualquier dosis empleada. Ambos fármacos pueden titularse a intervalos de unos pocos días hasta una semana, en base a la respuesta al dolor y a la tolerabilidad. Para los pacientes que inicien el tratamiento con gabapentina, la dosis de 300-900 mg/d es un punto de partida razonable, pero hay que tener presente que se ha descrito toxicidad significativa con dosis incluso de 100 mg/d. Cuando no hay un descenso clínicamente significativo del dolor no es racional “forzar la dosis”. Las dosis de pregabalina entre 50-100 mg/d también pueden causar efectos adversos intolerables en algunos casos. Si no se alcanza un alivio del dolor con dosis moderadas, es irracional pautar dosis más altas. Generalmente, no tiene sentido desde un punto de vista clínico sobrepasar las dosis de 1800 mg/d de gabapentina o 300 mg/d de pregabalina.

Si un paciente realmente mejora, utilice la dosis mínima eficaz. Recuerde que muchas patologías que cursan con dolor mejoran de forma espontánea a lo largo del tiempo. Reevalúe de forma regular la terapia, dada la ausencia de datos que apoyen la continuación del tratamiento a largo plazo. Las nuevas intercurrencias en salud pueden hacer que los pacientes se hagan más vulnerables a las descompensaciones o cambios en su estado mental.

Deprescripción
La suspensión gradual a lo largo de días o semanas puede evitar la aparición de síntomas de retirada como diaforesis, ansiedad, palpitaciones o confusión [27,28]. La aparición de efectos adversos peligrosos(ej, caídas, deterioro cognitivo grave, sedación o edema) requieren una suspensión inmediata del fármaco.

Conclusiones