Stephen Senn y Roger Lewis, usando el ejemplo de un ensayo clínico multicéntrico de un tratamiento para la migraña, explican como se debe hacer el análisis estadístico de los estudios multicéntricos [1]. Hay que hacer estudios multicéntricos porque generalmente no se puede reclutar el número necesario de pacientes en un solo lugar, y para mejorar la validez externa o la posibilidad de generalizar los resultados a otras poblaciones.

Esta necesidad de incluir varios centros complica el análisis estadístico de los resultados, ya que los resultados que se obtienen en los diferentes centros pueden ser sistemáticamente diferentes, por diferentes razones: diferencias en la población, en el sistema de salud, en las pautas de tratamiento etc. Por lo tanto, para estimar con precisión el efecto del tratamiento, su variabilidad y su impacto en los pacientes, el análisis de los resultados de un ensayo multicéntrico debe tener en cuenta la variabilidad de resultados entre los diferentes centros.

El ensayo clínico que comenta Senn inscribió a 875 participantes, en un total de 123 centros de investigación de 9 países; pero, al hacer el análisis estadístico informó los resultados según si el centro estaba en EE UU o fuera de EE UU. Es importante destacar que posteriormente hicieron un análisis de sensibilidad que tenía en cuenta el efecto de haberse inscrito en diferentes países.

El análisis estadístico de los ensayos clínicos multicéntricos debe proveer un estimado válido del efecto del tratamiento (por ejemplo, la diferencia de la media en el cambio en los resultados experimentados por los pacientes de ambos grupos: casos y controles) y debe cuantificar la incertidumbre restante o la precisión del efecto del tratamiento que se ha estimado. Puede ocurrir que los pacientes de los diferentes centros tengan un pronóstico diferente, pero el mismo efecto del tratamiento, o podrían diferir en ambos aspectos. En este artículo Senn y Lewis solo discuten el primer escenario (diferente pronóstico y mismo efecto del tratamiento).

En los estudios multicéntricos, los pacientes deben estratificarse a nivel de centro, pues así se equilibran mejor las diferencias entre los centros y mejora la precisión de la estimación del efecto del tratamiento. Cuando las muestras son relativamente pequeñas, también se reduce el riesgo de que los centros con menos pacientes, pero con resultados mucho mejores o peores que los otros centros sesguen los resultados.

Está ampliamente reconocido que las diferencias en el efecto del tratamiento en cada centro impactan las estimaciones del efecto del tratamiento. Lo que según Senn y Lewis podría ser más importante y está menos conocido es el efecto de las diferencias entre los centros en la precisión del estimado del efecto del tratamiento. Aun cuando la estratificación se haya hecho bien y haya logrado un equilibrio entre los centros, los intervalos de confianza y los valores de la P pueden variar significativamente dependiendo de si el modelo estadístico para estimar el efecto del tratamiento incluye el efecto del centro; y esto puede afectar la interpretación general del ensayo clínico y de los resultados.

La incertidumbre en el estimado del efecto del tratamiento se define como la variabilidad en las estimaciones que, hipotéticamente, se obtendrían si los ensayos clínicos multicéntricos se repitieran varias veces, idealmente por grupos independientes. Esto se puede hacer de dos formas: 1. Se utilizan los mismos centros, pero la asignación aleatoria de los pacientes se va cambiando cada vez, manteniendo la misma estratificación de la muestra; 2. Se utilizan diferentes centros para cada ensayo, seleccionándolos a partir de un marco muestral más grande y de características parecidas. En su artículo, Senn y Lewis se refieren solo a la primera alternativa.

Imagínese que se analizan los mismos resultados de un estudio multicéntrico utilizando dos modelos estadísticos diferentes: 1. Un modelo que no incluye un término para el efecto del centro, es decir se asume que toda la variación se debe a las diferencias en la respuesta de los pacientes, sin tener en cuenta ninguna diferencia sistemática entre los diferentes centros. 2. Un modelo que tiene en cuenta las diferencias entre pacientes, y las diferencias sistemáticas entre los centros. Estos dos métodos arrojaran niveles de incertidumbre de la estimación del efecto del tratamiento diferentes, (es decir la variabilidad del efecto medio del tratamiento cuando se repita el mismo ensayo serán diferentes) y se reflejará en diferentes intervalos de confianza alrededor de la estimación. El primer modelo sobreestimará la variabilidad en la media del efecto del tratamiento, porque asume que toda la variabilidad se debe a los pacientes. En este caso los intervalos de confianza serán más amplios y el poder estadístico será más bajo. Lo opuesto ocurre con el segundo método que, al reconocer el efecto del centro, elimina las diferencias atribuibles a los centros y arroja datos más precisos del efecto del tratamiento en los pacientes (intervalos de confianza más estrechos y mayor poder estadístico).

Hay varios modelos estadísticos que se pueden utilizar para incluir los efectos del centro al estimar los efectos del tratamiento. El más simple es tratar los centros como efectos fijos – cada centro se asocia con su propio efecto en el impacto en el paciente.

Todos los modelos estadísticos que incluyen el efecto del centro parten de la base de que los pacientes son más parecidos a los reclutados en el mismo centro que a los reclutados en otros centros de investigación. Cuando eso no es así, los resultados del análisis pueden estar sesgados o los estimados de incertidumbre pueden ser incorrectos.

Los autores también critican que los ensayos multicéntricos, tal como se están haciendo, no necesariamente maximizan la generalización de los datos. Eso sería cierto si los centros se escogieran de forma aleatorizada, pero generalmente no sucede así. Los centros se eligen por su potencial para inscribir pacientes, o por la familiaridad con los investigadores. Por lo tanto, los resultados de los ensayos multicéntricos pueden no ser aplicables a todas las poblaciones.

En el ensayo que Senn y Lewis utilizan como ejemplo, los resultados fueron muy similares (tanto la estimación del efecto del tratamiento como los intervalos de confianza) cuando se analizaron dicotómicamente, centros en EE UU vs fuera de EE UU, que cuando se analizaron por país, es decir 9 posibilidades. El método preferido es el que ajusta los resultados por país (sobre ajustar cuando no hay diferencias entre los países no afecta los resultados, pero la situación contraria – no ajustar cuando hay diferencias reales si pudiera tener consecuencias).