Se acaba de publicar un artículo que resume todas las reformas a la FDA, desde su creación, y sus repercusiones en la regulación de los medicamentos. Tanto el artículo [1] como la editorial que lo acompaña [2] son de acceso libre y de lectura obligada para los interesados en estos temas.

Los autores del artículo analizaron toda legislación y regulaciones de la FDA (1962-2018); las bases de medicamentos aprobados por la FDA, incluyendo la de los medicamentos nuevos (1984-2018), la de los genéricos (1970-2018), los biológicos (1984-2018) y las vacunas (1998-2018); los programas especiales de aprobación y desarrollo de medicamentos (Orphan drug [1984-2018]; Fast-Track [1988-2018]; revisión prioritaria y sus predecesores [1984-2018]; aprobación acelerada [1992-2018]; innovadores o breaktrhough [2012-2018], acceso ampliado [2020-2017] and Risk Evaluation and Mitigation Strategies [2008-2018]; y los pagos a la FDA realizados por la industria. A continuación, resumimos los hallazgos más destacados.

La FDA y las reformas legislativas
1906 – La LeyPure Food and Drug Act. Esta ley se aprobó para acabar con el uso inadecuado de los medicamentos de venta libre que podían incluir ingredientes peligrosos, no revelados, como opio, alcohol o cocaína. Sólo exigía que las etiquetas incluyeran todos los ingredientes.

1932 – La Ley de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (Food Drug and Cosmetic Act). Se exige que los medicamentos demuestren no ser tóxicos, no hay que demostrar eficacia, y se pueden comercializar si la FDA no se pronuncia en contra en un periodo de 60 días.

1962 – La Enmienda a los Medicamentos de Kefauver-Harris (Kefauver-Harris Drug Amendments). En respuesta a la crisis de la talidomida, el Congreso exige formalmente que antes de comercializar un medicamento se compruebe su eficacia.

1983 – La Ley de Medicamentos Huérfanos (Orphan Drug Act) Crea incentivos para el desarrollo de medicamentos para enfermedades huérfanas (aquellas que afectan a menos de 200.000 personas en EE UU).

1984 – La Ley de Solicitud Abreviada de Medicamentos Nuevos de Hatch-Waxman (Hatch Waxman Abbreviated New Drug Application Act). Establece la vía abreviada para la aprobación de productos genéricos. Ha facilitado el desarrollo de la industria de genéricos.

1987 – Expanded Access, o acceso ampliado.

1988 – Fast Track. Un programa para acelerar el desarrollo, la evaluación y comercialización de terapias nuevas para problemas graves de salud que ponen en peligro la vida, entre otras cosas elimina la necesidad de hacer ensayos clínicos Fase III.

1992 – Las cuotas de recuperación para los medicamentos de venta con receta (Prescription Drug User Fee Act o PDUFA). El Congreso autoriza a la FDA a cobrar cuotas a la industria para financiar la revisión de los medicamentos. Posteriormente se amplia y se exige el pago de cuotas por la revisión de dispositivos médicos (2002), biosimilares (2012) y genéricos (2012).

1992 – Accelerated approval o aprobación acelerada. Un programa para acelerar el desarrollo y la comercialización de terapias nuevas para combatir enfermedades graves que ponen en peligro la vida. Permite que las solicitudes de comercialización incluyan únicamente medidas indirectas de impacto que puedan razonablemente predecir que aportan ventajas clínicas.

1992 – Revisión Prioritaria (Priority Review) –Como parte de PDUFA, la FDA se compromete a completar el primer ciclo de revisión de productos convencionales en 12 meses (en 2002 s reduce a 10) y los productos prioritarios en 6 meses.

2002 – La Ley de cuotas de recuperación para los dispositivos médicos (Medical Device User Fee Act o MDUFA)

2003 – La Ley de investigación en pediatría (Pediatric Research Equity Act o PREA). Exige que las nuevas solicitudes de comercialización incluyan datos pediátricos, a no ser que la FDA los exima.

2007 – Estrategias de evaluación y mitigación de riesgos Evaluacion (Risk Mitigation and Evaluation Strategies REMS). Autoriza a la FDA a restringir la distribución de medicamentos nuevos de alto riesgo en ciertos establecimientos o por ciertos médicos, o a tomar otras medidas para asegurar que los beneficios de los medicamentos compensan sus riesgos.

2010 – Competencia entre los precios de biológicos e innovación (Biologics Price Competition and Innovation). Crea una vía parecida al Hatch-Waxman Abbreviated New Drug Application para los productos biológico.

2012 – La Ley para generar ahora incentivos para los antibióticos (Generating Antibiotic Incentives Now conocida como GAIN Act), La Ley de cuotas de recuperación para los medicamentos genéricos (Generic Drug User Fee Act GDUFA), La Ley de cuotas de recuperación para los biosimilares (Biosimilar User Fee Act o BsUFA). La ley GAIN autoriza 5 años de extensión a los 3, 5, y 7 años de exclusividad no relacionada con las patentes que ya tenían ciertos antibacterianos y antifúngicos.

2012 – La Ley de seguridad e innovación y la designación de producto innovador (Safety and Innovation Act – Breakthrough Therapy Designation). Se puede otorgar esta designación a los medicamentos nuevos que en estudios preliminares demuestran que, comparado con los otros productos comercializados, aportan beneficios significativos. La FDA tiene que revisar estos productos en plazos más cortos que los productos convencionales.

2016 – La Ley de Curas del Siglo 21 (21^st Century Cures Act). Autoriza fondos para Prescription Medicine Initiative y para Cancer Moonshot; estimula el uso de las opiniones de los pacientes sobre el desempeño de los medicamentos, el uso de medidas indirectas de impacto, la aprobación de medicamentos en base a evidencia de la práctica clínica (real world evidence o RWE), y crea una vía para la aprobación de antibióticos testados en poblaciones reducidas, entre otras cosas.

Las cuotas de recuperación
En 1962 se exigió que la FDA aprobara la comercialización de los medicamentos, pero no tenía los suficientes recursos y a principios de 1980s estaban tardando 30 meses en otorgar los permisos de comercialización. La epidemia de VIH/Sida logró que los activistas se movilizaran y en 1992 se aprobó la ley que exige a la industria que pague cuotas e impone plazos (originalmente 12 meses que en 2002 se redujeron a 10) para que la FDA revise las solicitudes de comercialización de los nuevos medicamentos. A la vez, los medicamentos que la FDA considerara que podrían representar un avance importante tenían que revisarse en un periodo de 6 meses (accelerated approval). Este programa se ha ido renovando y ampliando cada 5 años. En 2002 se amplió para incluir a los dispositivos, y en 2012 se incluyeron los genéricos y biosimilares. El monto de las cuotas también ha ido en aumento.

En 2017, los gastos de la FDA en la regulación de medicamentos y biológicos para uso humano alcanzaron los US$1.550 millones y el 79% procedieron de los pagos de las industrias.

Períodos para la aprobación
La mediana del tiempo que la FDA invierte en revisar los medicamentos estándar y las solicitudes prioritarias ha ido disminuyendo: de 2,8 años en 1986-1992, a 1,5 años en 1993-2005, y 1,2 años 2006-2017. En 2018 la mediana fue de 10,1 meses para las solicitudes estándar (n=79) y 7,6 meses para las revisiones prioritarias (n=43).

La proporción de medicamentos que se someten a revisión prioritaria ha ido aumentando desde 1992. Cuando la FDA rechazaba la aprobación de un medicamento durante el primer ciclo de revisión tenía que escribir una carta de respuesta explicando detalladamente todas las deficiencias que el fabricante debía solventar antes de volver a presentar su solicitud. Entre 2011 y 2014, la FDA aprobó en 77% de un total de 137 medicamentos durante el primer ciclo de revisión, entre 2015 y 2018 aprobó el 90% de 172 solicitudes durante el primer ciclo.

Requisitos de evidencia
La ley exige, desde 1962, que la industria demuestre la eficacia del medicamento en ensayos apropiados y bien controlados, pero este requisito se ha ido flexibilizando. En 1962 se solía exigir la presentación de datos de dos investigaciones “apropiadas y bien controladas”, porque se asumía que un solo ensayo podía incluir sesgos sistemáticos no detectados.

En 1997 el Congreso legitimó lo que la FDA había estado haciendo informalmente, en algunas circunstancias exigir resultados de un solo ensayo clínico, por ejemplo, cuando había datos favorables de la práctica clínica (en poblaciones no relacionadas con el ensayo), o cuando un estudio multicéntrico muy bien diseño y realizado aportaba datos muy convincentes y estadísticamente significativos.

La proporción de medicamentos nuevos aprobados en base a evidencia de dos ensayos clínicos se ha ido reduciendo de 80,6% entre 1995-1997 a 52,8% en 2015-2017, para un total de 124 y 106 aprobaciones, respectivamente, sin grandes cambios en el número total de pacientes inscritos (774 vs 816). Durante los mismos periodos, la proporción de medicamentos aprobados en base a como mínimo un ensayo clínico con un comparador activo (en lugar de datos históricos o placebo) se redujo de 44% (177/401) a 29% (74/253); y la proporción de aprobados sin haber presentado estudios aleatorios, es decir, en base a intervenciones con un solo brazo, sin grupo control, aumentó de 4% (5/124) a 17% (18/106).

El acceso ampliado
En los 1990s, con la epidemia del VIH/Sida se empezó a permitir, bajo ciertas condiciones, el acceso de pacientes muy enfermos a medicamentos experimentales. Es lo que se conoce como uso compasivo. La FDA aprueba la mayoría de estas solicitudes, pero los fabricantes pueden negar el acceso de los pacientes, porque tienen que venderlos a un costo marginal e informar a la FDA sobre los eventos adversos. Desde 2014, tanto el gobierno federal como los estatales han aprobado leyes que facilitan “el derecho a intentar (right to try)” con el objetivo de ampliar el acceso sin necesidad de involucrar a la FDA, pero hasta el momento no han surgido el efecto que se esperaba.

Las solicitudes de medicamentos para uso compasivo que ha recibido la FDA han ido en aumento, de una media anual de 1165 en 2010-2013, se ha pasado a una media anual de 1745 en 2014-2017. La FDA aprobó el 98% y el 99% de estas solicitudes en unos pocos días. Sin embargo, un análisis de los medicamentos para uso compasivo solicitados entre 2010 y 2014 demostró que solo el 40% de los 408 medicamentos habían recibido el permiso de comercialización el 30 de septiembre de 2015.

Desarrollo y aprobación rápida
La industria y los grupos de defensa de los pacientes se han estado quejando de que los requisitos impuestos por la FDA desde 1962 atrasan y encarecen el proceso de desarrollo de medicamentos. Consecuentemente, la FDA y el Congreso han ido reduciendo los requisitos. Por ejemplo, la ley de medicamentos huérfanos de 1983 reconoce que los medicamentos para enfermedades huérfanas (las que afectan a menos de 200.000 personas en EE UU) no se pueden testar de la misma forma que los medicamentos convencionales. Esta ley permite aprobar medicamentos sin hacer ensayos aleatorizados y además otorga a los fabricantes becas, ventajas fiscales y 7 años de exclusividad en el mercado – no vinculados a la patente.

Además, hay otros tres programas de aprobación rápida. La vía de aprobación rápida o Fast Track de 1987, que permite comercializar medicamentos en base a resultados de ensayos Fase II. La aprobación acelerada de 1992 permite aprobar medicamentos solo con datos de impacto en medidas indirectas, aunque exige estudios de poscomercialización. El programa de medicamentos “innovadores” o breakthrough de 2012 es parecido al programa de aprobación rápida y permite aprobar medicamentos en base ensayos clínicos más pequeños que se completen más rápidamente. La ley de Curas del Siglo 21, dice que hay que maximizar el uso de estas vías rápidas.

La proporción de medicamentos aprobados a través del programa de medicamentos huérfanos ha pasado de 18% (55/304) en 1984-1995, a 22% (83/379) en 1996-2007, a 41% (154/380) en 2010-2018. Estos ensayos han sido de menor tamaño que los de los medicamentos convencionales (mediana de 96 vs 290 participantes), con menos probabilidades de ser aleatorizados (30% vs 80%) y de doble ciego (4% vs 33%); y era más probable que utilizaran como medida de impacto la respuesta de la enfermedad (68% vs 27%) en lugar de la sobrevivencia (8% vs 27%).

Los medicamentos aprobados por la vía acelerada (Fast Track) han ido el aumento, constituían el 11% en 1989-1998, el 18% en 1999-2008, y el 34% en 2009-2018. Los medicamentos autorizados por el programa de aprobación acelerada fueron el 9% entre 1992-2001, y pasaron a ser 11% en 2002-2010, y 13% de 2011-2018. El 27% de los medicamentos aprobados entre 2014 y 2018 habían recibido la designación de medicamentos “innovadores”. Este último programa redujo considerablemente el periodo de desarrollo, de 8 a 4,8 años; sin embargo, el 52% de estos medicamentos aprobados entre 2013 y 2016 solo presentaron datos de estudios de Fase II, el 45% solo incluyeron resultados de un ensayo, y el 42% no utilizaron un control (ni producto activo ni placebo).

En conjunto, entre 1986-1996, el 42% de los medicamentos calificaron para algún tipo de aprobación rápida; entre 1997-2007 lo hicieron el 51%, y entre 2008-2018 el 64%.

Los genéricos y biosimilares
Los cambios regulatorios han permitido que el número de productos genéricos aprobados anualmente haya ido aumentando: en el periodo 1970-1984 se aprobó una mediana de 136 productos genéricos, en el 1985-2012 la mediana fue de 284 y en 203-2018 de 588. La proporción de recetas que se surten con genéricos ha pasado de ser 9% en 1970, a 43% en 1996 y 90% en 2017. El uso de genéricos durante los últimos 10 años se estima que ha ahorrado al sistema de salud de EE UU 1 billón de dólares.

El 29% de los medicamentos aprobados en 2028 eran biológicos. La ley de Innovación y Competencia de Precios para los Biológicos (2010) permite que la FDA utilice una vía simplificada o abreviada para la aprobación de los biosimilares. El primer biosimilar se aprobó en 2015, y hasta junio de 2019 la FDA había aprobado 20 para 9 medicamentos diferentes.

Periodos de exclusividad en el mercado
La ley de Hatch-Waxman, que favorece la aprobación de genéricos, compensó a la industria innovadora con “patent term restauration” es decir, la posibilidad de extender la patente de un medicamento por hasta cinco años siempre y cuando el tiempo transcurrido entre recibir la aprobación de la FDA y la caducidad de la patente no superara los 14 años, para subsanar el tiempo de protección de la patente perdido en los ensayos clínicos y en el proceso regulatorio. Además, esta ley, estableció otros mecanismos para otorgar exclusividad en el mercado, por ejemplo, impide que un competidor registre un genérico hasta que hayan transcurrido al menos cuatro años desde la aprobación del producto original.

La ley de medicamentos huérfanos otorga siete años más de exclusividad en el mercado. En 1997, el Congreso decidió otorgar 6 meses adicionales de patente a las compañías que hicieran ensayos clínicos en población pediátrica. La ley de Innovación y Competencia de Precios para los Biológicos otorgó 12 años de exclusividad para los biológicos. La ley que incentiva la investigación de antibióticos otorga cinco años adicionales de exclusividad. Como todas estas extensiones, menos los 6 meses por investigar en niños, se aplican de forma concurrente al periodo de protección de patentes, el periodo medio de exclusividad en el mercado de los medicamentos ha sido de unos 13,5 años desde 1990.

Una revisión de los 170 medicamentos más vendidos cuya exclusividad en el mercado caducó en 2010-2012 documentó que el 49% se habían beneficiado de “patent term restauration”, extendiendo su exclusividad en el mercado por 2,75 años. Entre 2012 y 2017, la FDA otorgó 5 años de exclusividad a 12 productos a través del programa de incentivos para investigar antibióticos. Entre 1998 y 2018, 248 medicamentos recibieron 6 meses adicionales de exclusividad por haber incluido a pacientes pediátricos.

Poscomercialización
Los patrocinadores de los medicamentos que reciben una aprobación acelerada tienen que realizar ensayos poscomercialización para confirmar los beneficios de esos productos; la ley de 2003 que incentiva la investigación en pediatría también permite que se exijan estudios poscomercialización. Además, la industria se puede comprometer a hacer estudios poscomercialización. En general, la industria ha sido lenta en cumplir con los requisitos y con sus propias promesas.

Estrategias de evaluación y mitigación de riesgos
En 2007, El Congreso autorizó a la FDA a exigir la presentación de un plan de evaluación y mitigación de riesgos cuando solicitan la comercialización de medicamentos de alto riesgo que bien utilizados pueden aportar beneficios. La FDA también puede exigir la presentación de estos planes para medicamentos que ya están comercializados, y pueden aplicarse tanto a los medicamentos de marca como a los genéricos. Estos planes pueden incluir: (1) la distribución de una guía para los consumidores; (2) un plan de comunicación con los prescriptores y el personal de salud; y (3) diversos elementos para asegurar que se van a utilizar apropiadamente (por ejemplo, que el paciente se inscriba en un registro que mantenga un médico o un farmacéutico).

Estos planes han servido para limitar la prescripción de medicamentos de alto riesgo y la prescripción fuera de indicación.

La editorial de Sharfstein [2] afirma que el articulo describe una FDA que gestiona muchos programas superpuestos, que ha flexibilizado los criterios de revisión, y que ofrece incentivos muy generosos. Propone cuatro reformas:

Estas sugerencias mejorarían la eficacia y la eficiencia de la agencia, mejoraría el acceso a productos de calidad y protegería mejor a los pacientes.