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La OMS y los biosimilares
Salud y Fármacos, 29 de abril de 2020

A finales de 2019, el Third World Network escribió una nota alertando que, aunque la lista de medicamentos esenciales de la OMS incluye 6 terapias biológicas, la OMS no está facilitando el acceso a los biosimilares. Al contrario, las guías vigentes para evaluar a los biosimilares datan de 2009 (https://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf ), por lo que están desactualizadas, y en lugar de favorecer el desarrollo del mercado de genéricos lo impiden.

Durante la Asamblea Mundial de la Salud de 2014 se aprobó la resolución WHA 67.21 que solicita a la OMS que designe a un comité de expertos para actualizar las guías de 2009, tomando en consideración los avances tecnológicos y las necesidades y capacidades de los gobiernos nacionales. Sin embargo, los miembros del Comité de Expertos de la OMS para la Estandardización de los Biológicos (ECBS), han sido reticentes a hacerlo y no han respondido a las solicitudes de científicos (https://twn.my/title2/health.info/2019/hi191004.htm) y de la sociedad civil (https://twn.my/title2/health.info/2019/hi191005.htm) de revisar las guías.

Según Third World Network, la Guía de la OMS de 2009 en lugar de favorecer, impide la entrada de biosimilares porque muchos países han incorporado las recomendaciones, que son demasiado exigentes en su legislación nacional. Uno de los problemas más importantes es que exige la realización de ensayos clínicos controlados, con de 200 a 400 voluntarios para establecer la eficacia y seguridad del biosimilar. Esto supone comprar el producto original para la mitad de la muestra, a precios caros, por lo que cumplir con ese requisito resulta inasequible para muchos países.

Los científicos dicen que las premisas con las que se elaboró la Guía de 2009 ya no están vigentes. Por ejemplo, según la guía “Incluso pequeñas diferencias en el proceso de fabricación pueden afectar la farmacocinética, farmacodinámica, eficacia y / o seguridad del producto bioterapéutico” sin embargo, esto ya no es científicamente correcto.

La Guía propone el desarrollo gradual de biosimilares comenzando con una caracterización comparativa de la molécula para demostrar la similitud estructural con la molécula original, para luego hacer estudios preclínicos y clínicos.

A diferencia de las moléculas pequeñas, las moléculas basadas en proteínas no pueden exhibir una similitud estructural del 100%. Esto se aplica por igual, tanto a las moléculas originales como a las biosimilares. Las variaciones son tales que incluso diferentes lotes de producto original pueden no ser 100% similares entre sí. Según algunos científicos, utilizando las últimas técnicas analíticas, el ejercicio de caracterización puede establecer una similitud muy estrecha con la estructura de la molécula del producto original; y la similitud estructural se traduce en similitud funcional.

Sorprendentemente, las Guías de la OMS no aceptan este hecho científico e insisten en la evaluación clínica a través de ensayos clínicos. Afirman además que aunque “se requieren ensayos clínicos para demostrar una eficacia similar entre el original y el biosimilar, en ciertos casos, los estudios comparativos de PK / PD pueden ser apropiados, siempre que 1) las propiedades PK (farmacocinética) y PD (farmacodinámica) del biológico original estén bien caracterizadas, 2) al menos un marcador PD está vinculado a la eficacia (por ejemplo, un marcador indirecto aceptado para la eficacia), y 3) la relación entre la dosis / exposición, el marcador o marcadores PD relevantes y la respuesta /eficacia del producto original está bien establecida”. En muchos casos, los marcadores de PD para la eficacia no existen y, por lo tanto, los fabricantes biosimilares se ven obligados a realizar ensayos clínicos.

Los científicos y la sociedad civil escribieron solicitando la actualización de la guía y el 21 de octubre de 2019 hicieron una presentación oral y escrita (https://twn.my/title2/health.info/2019/hi191004.htm) en relación principalmente a la Sección 10 de la guía, durante la reunión de ECBS. En la presentación oral se incluyeron los siguientes puntos.

  • Los análisis de la estructura biomolecular ahora, tanto técnica como empíricamente, han establecido rigurosamente que la información de comparabilidad estructural es suficiente para fines regulatorios. Por lo tanto, todos los requisitos de examen de eficacia deben eliminarse de las guías regulatorias. Los requisitos detallados de caracterización estructural deben incluirse en la guía. La demostración de similitud en la calidad es suficiente para garantizar la seguridad y la eficacia de la mayoría de los productos. El énfasis en las pruebas de calidad debe centrarse en los perfiles y la potencia de las impurezas.

  • Si bien las biomoléculas son estructuralmente distintas de las moléculas pequeñas, y eso es suficiente para causar incertidumbres regulatorias sobre la estructura, el proceso que hace que sean eficaces se conoce con certeza a nivel celular molecular. Por lo tanto, las pruebas in vitro que examinan el desencadenamiento de las vías celulares involucradas en la eficacia son más que suficientes como análisis de eficacia para fines regulatorios. La eficacia de las biomoléculas debe evaluarse in vitro, no in vivo, para macromoléculas biosimilares. Todos los exámenes dirigidos a la eficacia in vivo deben eliminarse de las guías y reemplazarse por los requisitos de pruebas in vitro.

  • Dada la demostración de similitud estructural y análisis de eficacia sustitutiva in vitro, los análisis de comparabilidad adicionales para demostrar la no inferioridad normalmente no deberían ser necesarios. Sin embargo, si fuera necesario, la evaluación de la potencia comparativa en los análisis moleculares celulares in vitro se consideraría suficiente para la toma de decisiones reguladoras.

  • Los estudios de inmunogenicidad solo son necesarios si el biosimilar no coincide con los atributos críticos de calidad relacionados con la fabricación.

  • La intercambiabilidad y la extrapolación a todas las indicaciones deben ser las predeterminadas, a menos que existan razones científicas para negar la extrapolación.

La presentación también hizo las siguientes propuestas:

  • Organizar una consulta con expertos libres de conflictos de interés, coordinada o en coordinación con el Comité de Medicamentos Esenciales y la División de Ciencias. El propósito de esta consulta de expertos es discutir en profundidad los principales problemas relacionados con la Guía de Biosimilares de 2009, especialmente el requisito de ensayos clínicos comparativos, intercambiabilidad y extrapolación, etc.

  • Hacer públicas las respuestas del ECBS a las propuestas mencionadas anteriormente, así como las que hemos incluido en el Memorándum y con los materiales de apoyo.

Durante la discusión, nadie objetó que las pruebas in vitro fuera suficientes para establecer eficacia. Toda la discusión giro en torno a la seguridad de los biosimilares. Sin embargo, la mayoría de los ensayos clínicos para los biosimilares tiene muestras demasiado pequeñas para establecer seguridad. Al final de la reunión, el secretariado de la OMS decidió que evaluaría la evidencia científica que exige su actualización.

  1. K M Gopakumar, Chetali Rao. Access to Biotherapeutics undermined by WHO Expert Committee. Third World Network, 13 December 2019. https://twn.my/title2/health.info/2019/hi191201.htm
creado el 4 de Diciembre de 2020