Aunque puede sorprender a algunos, las mujeres tienen un mayor riesgo de sufrir los efectos adversos de los medicamentos. Más específicamente, el sexo femenino se asocia con un mayor riesgo, de 1,5 a 1,7 veces superior, de reacciones adversas a medicamentos en comparación con el sexo masculino.

Esta discrepancia biológica se basa en gran medida en diferencias en los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos de los medicamentos que dependen del sexo, así como en el hecho de que las mujeres a menudo reciben dosis más altas de medicamentos en términos de mg / kg. Dichas diferencias pueden afectar la biodisponibilidad, la eficacia y el resultado terapéutico de un medicamento.

Esta es una perspectiva basada en la evidencia de las diferencias en la distribución, metabolismo y eliminación de medicamentos que se relacionan con el sexo, junto con algunos ejemplos.

Diferencias de sexo explicadas
En promedio, los hombres pesan más que las mujeres. Sin embargo, solo unos pocos medicamentos se dosifican por peso. Las mujeres a menudo terminan recibiendo dosis más altas de medicamentos, en términos mg / kg, de lo que deberían a la luz de las diferencias de peso específicas, lo que resulta en mayores concentraciones y una mayor exposición a los medicamentos.

Las concentraciones de fármaco dependen del volumen de distribución y aclaramiento. La mujer de peso promedio tiene un mayor porcentaje de grasa corporal en comparación con el hombre de peso promedio, y esta diferencia afecta el volumen de distribución de algunos medicamentos.

Además, el aclaramiento renal de un fármaco inalterado es menor en las mujeres debido a sus menores tasas de filtración glomerular. Después de ajustar según el tamaño del cuerpo y la edad, la tasa de filtración glomerular para las mujeres es 10% inferior que en los hombres. Esta diferencia en el aclaramiento se ve agravada por las diferencias de sexo en la actividad de las enzimas citocromo P450 (CYP) y uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT), que metabolizan los medicamentos.

“Las diferencias por sexo en la actividad de las enzimas hepáticas, los transportadores de medicamentos y la excreción renal ocasionarán diferencias en el aclaramiento (eliminación)”, escribió Gail D. Anderson, PhD. “Las familias de enzimas que con mayor frecuencia están involucradas en el metabolismo de los medicamentos son las enzimas [CYP], [UGT] y N-acetiltransferasa (NAT). La función principal de las enzimas hepáticas es doble; el metabolismo de compuestos endógenos, como los esteroides y la desintoxicación de compuestos exógenos como los medicamentos”.

Específicamente, las mujeres tienen una actividad de CYP1A2, CYP2E1 y UGT disminuida; y la de las CYP2A6, CYP2B6 y CP3A4 están intensificadas.

Cuantificar el problema
De las 300 nuevas solicitudes de aprobación de medicamentos que evaluó la FDA entre 1995 y 2000, solo 163 incluyeron análisis por sexo, y un 20% destacó diferencias sexuales notables en la farmacocinética de los medicamentos. De hecho, 11 de estos medicamentos mostraron una diferencia en la farmacocinética entre hombres y mujeres de más del 40%, ¡sin embargo, no se hicieron recomendaciones de dosificación basadas en el sexo!

En un estudio prospectivo de vigilancia farmacológica de 1980 que involucró a 1.920 pacientes hospitalizados, los investigadores encontraron que el 83% de las reacciones adversas a los medicamentos en los hombres y el 93% de las reacciones adversas a los medicamentos en las mujeres fueron efectos relacionados con la dosis. Es importante destacar que las covariables, incluyendo la edad, la cantidad de medicamentos administrados y la duración de la estadía en el hospital, no explicaron esta diferencia.

Medicamentos específicos a tener en cuenta
Podría ser bueno tener en cuenta las posibles diferencias en el metabolismo relacionadas con el sexo al recetar los siguientes medicamentos:

Fármacos antitrombóticos. En un artículo de revisión publicado en Current Medicinal Chemistry, los investigadores analizaron la correlación entre las diferencias en el uso de la terapia antitrombótica por sexo y sus implicaciones clínicas, centrándose en las variaciones según sexo en la biología plaquetaria y los mecanismos de coagulación.

En general, encontraron que “las mujeres y los hombres responden de forma distinta a los fármacos antitrombóticos, lo que se refleja las variaciones específicas según género en el perfil farmacocinético, junto con las características fisiológicas de cada género”.

“Por lo tanto, la eficacia y los efectos adversos de los fármacos antitrombóticos pueden variar según el género”, concluyeron.

Estatinas. Algunos investigadores han demostrado que las mujeres mayores que toman estatinas pueden tener un mayor riesgo de efectos adversos, particularmente mialgias y diabetes, en comparación con los hombres. Esto puede deberse a que en comparación con los hombres pesan menos, tienen un metabolismo más bajo y una masa muscular reducida. El riesgo es más alto en aquellas mujeres con bajo peso corporal.

Digoxina. Este glucósido cardíaco tiene efectos inotrópicos y parasimpáticos positivos, propiedades que les permiten tratar la insuficiencia cardíaca y la lentitud en la conducción a través del nodo auriculoventricular, respectivamente.

“La digoxina tiene un perfil farmacocinético diferente en las mujeres que en los hombres, mostrando un volumen reducido de distribución y un aclaramiento renal más lento”, escribieron los autores de un artículo de revisión publicado en Cardiovascular Drugs and Therapy. “Estas diferencias farmacocinéticas pueden explicar, en parte, el aumento del riesgo de mortalidad observado en mujeres que toman digoxina para tratar la insuficiencia cardíaca”.

Bloqueadores de los canales de calcio. Estos medicamentos, que están indicados para una variedad de enfermedades cardiovasculares incluyendo angina, hipertensión y taquiarritmias supraventriculares, presentan diferencias farmacocinéticas en hombres y mujeres. Específicamente, las mujeres alcanzan niveles más altos de amlodipino en sangre y exhiben tasas de eliminación oral de verapamilo más rápidas. Estas diferencias pueden atribuirse parcialmente a una masa corporal más baja, una mayor actividad de CYP3A4 y una menor actividad de P-gp en las mujeres.

Antibióticos. Varios tipos de antibióticos que se eliminan sin cambios en la orina, incluyendo la vancomicina, la cefepima y la ceftazidima, muestran una disminución de su aclaramiento en las mujeres. Este aclaramiento disminuido es más pronunciado en mujeres mayores con bajo peso corporal.

Efectos adversos específicos del sexo
Las diferencias farmacodinámicas en las interacciones farmacológicas aumentan el riesgo de diversos efectos adversos en las mujeres, incluyendo la toxicidad hepática inducida por fármacos, los trastornos gastrointestinales (secundarios a los fármacos antiinflamatorios no esteroideos) y afecciones alérgicas de la piel (principalmente debido a los antibióticos). Una gran preocupación es que el síndrome de alargamiento QT inducido por medicamentos también es más común en mujeres, que constituyen dos tercios de todos los casos, lo que facilita los casos letales de torsades.

Por último, las mujeres pueden experimentar más efectos secundarios negativos de los medicamentos por otras razones no relacionadas con las diferencias intrínsecas en el impacto de los medicamentos. Por ejemplo, en promedio, las mujeres toman más medicamentos que los hombres, y tienen menos probabilidades de que sus recetas se adhieran a pautas basadas en evidencia. Además, las mujeres están subrepresentadas en los ensayos clínicos, lo que podría ocasionar una identificación limitada de las variaciones en la respuesta a la medicación según el sexo, mitigando así el potencial terapéutico para todas las mujeres.