Estos hallazgos no modifican las recomendaciones en torno a la vacunación.

Una controvertida revisión reciente de la vacuna contra el VPH [1], que se recomienda para prevenir diferentes tipos de cáncer en niños y niñas, sugiere que los ensayos clínicos previos a su aprobación no probaron adecuadamente su seguridad.

A nivel mundial, muchos científicos piensan que la vacuna tiene un enorme potencial para salvar vidas, pero temores no comprobados sobre sus efectos secundarios han frenado su adopción. Una investigación que hice para Slate en 2017 [2] reveló que su fabricante había cometido fallos importantes al estudiar los riesgos de su producto. Si bien la nueva investigación respalda esos hallazgos, el que quiera conclusiones rápidas puede dejar de leer ahora. Esta es una noticia sobre el proceso, la naturaleza desordenada y difícil de hacer investigación científica, y no ofrece respuestas fáciles. Como el Dr. Lars Jørgensen, quien hizo esta investigación como parte de su doctorado bajo la supervisión del Dr. Peter Gøtzsche, un crítico abierto de la industria farmacéutica me dijo: “Creo que es realmente difícil llegar a una conclusión basándose en este tipo de datos”.

Si bien encontraron mucho que criticar, su estudio finalmente no aportó evidencia sólida de efectos secundarios graves
Las preocupaciones de seguridad alrededor de la vacuna contra el VPH han estado pululando durante años en las noticias, en las redes sociales y en la literatura científica, pero los funcionarios de salud de todo el mundo han rechazado esas dudas casi por unanimidad. Y la gran mayoría de los estudios, muchos de los cuales han utilizado datos de la práctica clínica que se han ido recabando desde que se comercializó, hace más de una década, no han respaldado la teoría de que sea peligrosa.

Para profundizar más, Jørgensen y sus colegas hicieron un análisis exhaustivo de los vastos informes de los ensayos con la vacuna que elaboraron las compañías farmacéuticas, que en gran medida se mantienen confidenciales. Y aunque encontraron mucho que criticar, su estudio finalmente no reveló evidencia sólida de efectos secundarios graves. Entonces, ¿qué significa esto para las personas que están considerando la vacuna contra el VPH? El consejo de Jørgensen para los padres es que sigan las recomendaciones de las autoridades de salud. A su vez, espera que esas agencias analicen su investigación y la utilicen para mejorar los ensayos de los medicamentos nuevos, especialmente aquellos que usarán grandes poblaciones de forma profiláctica, como la vacuna del VPH (su disertación completa está disponible en https://drive.google.com/file/d/1B823OIQ3-5pBlEqRvTpD5HAcu80o9vVP/view).

Esta revisión es la más ambiciosa que se ha hecho hasta la fecha de los ensayos clínicos de Gardasil de Merck y Cervarix de GlaxoSmithKline, dos vacunas contra el VPH que se han administrado a cientos de millones de jóvenes en todo el mundo. Incluyó los estudios que probaron las vacunas contra una solución no vacunal o contra una vacuna ya aprobada, que es el tipo de diseño que se utiliza para medir los riesgos y beneficios de un tratamiento antes de que se autorice su comercialización. Los hallazgos, si bien no son concluyentes, destacan signos de posibles daños neurológicos raros que, según expertos externos, justifican un análisis exhaustivo de los datos a nivel del paciente, y presentan una imagen condenatoria de cómo los fabricantes evaluaron la seguridad de sus productos. El Dr. Tom Jefferson, co-supervisor de Jørgensen en el Centro Nórdico Cochrane en Copenhague, donde se realizó la investigación, dijo que la seguridad fue reportada como “confusa” en los 22 ensayos de la industria que él y sus colegas analizaron. Agregó que todos los ensayos tenían un “alto riesgo de sesgo” y no “evaluaban bien” las vacunas.

Por ejemplo, se obstaculizó el informe de seguimiento de daños graves para casi las tres cuartas partes de los participantes en los ensayos, porque el periodo de seguimiento solo cubrió una parte del periodo de duración de los estudios, un diseño defectuoso que exigían los protocolos confidenciales de investigación. En los ensayos de Gardasil, algunos de los cuales duraron años, el personal del estudio solo debía informar sobre eventos médicos graves durante los 14 días posteriores a cada inyección. Los participantes que desarrollaron una enfermedad mortal o incapacitante tras, digamos, 16 días, no podían confiar en que sus dolencias se evaluaran exhaustivamente y se reportaran como un posible efecto secundario (referido en el discurso médico como un “evento adverso”).

Al interrumpir el seguimiento en muchos de los ensayos se detectaron muy pocos eventos adversos graves, mientras que otros ensayos, con un seguimiento más largo, encontraron muchos eventos adversos. Por ejemplo, un ensayo con Cervarix de cuatro años, al que se le hizo un seguimiento completo informó eventos adversos para el 9% de los participantes, en comparación con menos del 1% en el ensayo aleatorizado controlado con placebo más grande de Gardasil, que también duró años.

Los investigadores utilizan porcentajes como estos para descubrir si un efecto adverso puede deberse a la vacuna o si es solo “ruido de fondo”. En el último caso, estos eventos deberían ocurrir con la misma frecuencia en todos los grupos que participan en el ensayo, o en ambos “brazos”: en los participantes asignados aleatoriamente a recibir la vacuna y en los que recibieron el comparador, respectivamente. Cuantos menos eventos adversos se tengan que informar, según el diseño del ensayo, menos probable es que los investigadores puedan identificar una diferencia real entre sus dos brazos, o dicho de otra forma que detecten los posibles efectos secundarios. Por la misma lógica, también serían menos aptos para detectar efectos secundarios más raros, o aquellos que tienden a no aparecer de inmediato.

Lo que es todavía más importante, los fabricantes prácticamente siempre compararon a Cervarix o Gardasil contra vacunas autorizadas o contra ingredientes de vacunas patentados, conocidos como adyuvantes de aluminio, en lugar de contra un placebo inerte de agua salada. Esto podría enmascarar los posibles efectos secundarios, argumentan Jørgensen y sus colegas, ya que los comparadores tienen sus propios riesgos (las autoridades sanitarias dicen que años de uso han demostrado que los adyuvantes son seguros).

¿La conclusión? “Como los ensayos incluidos se diseñaron principalmente para evaluar los beneficios y no se diseñaron adecuadamente para evaluar los daños, no está claro en qué medida los beneficios de las vacunas contra el VPH superan sus daños”, concluye el equipo en su artículo, publicado en el 28 de febrero en Systematic Reviews.

Joshua Wallach, que se dedica a estudiar las prácticas de investigación, o meta-investigación, en la Escuela de Salud Pública de Yale en New Haven, Connecticut, está de acuerdo. Pero agregó que esto no es nada inusual en el desarrollo de fármacos y advirtió que no se debe llegar a conclusiones precipitadas. “El mensaje es realmente sobre la transparencia”, dijo Wallach. “Al leer este estudio, me quedé con la opinión de, OK, hay incertidumbre, necesitamos estudios adicionales con un seguimiento más largo, así como metaanálisis que utilicen los datos a nivel de pacientes individuales”.

Pero el Dr. Cody Meissner de la Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts en Boston, quien ha asesorado al gobierno sobre Gardasil y otras vacunas, rechazó la investigación rotundamente. “Mi primera impresión es que los hallazgos de los autores son tan inconsistentes con otras publicaciones sobre el VPH y la vacuna contra el VPH que para mí este artículo parece ser un caso atípico bastante dramático”, me dijo en marzo pasado. “Creo que es muy desafortunado que este documento se haya publicado, porque generará preocupación injustificada. Se trata de una vacuna notablemente segura y efectiva”.

Un comentario publicado junto con la revisión tiene un tono similar, argumenta que los métodos estadísticos de los autores “distorsionaron sistemáticamente la presentación de las tasas” de ciertos eventos adversos. Las “afirmaciones de la revisión sobre daños neurológicos graves y raros” seguramente serán sus “conclusiones más influyentes”, escribe Hilda Bastian, quien ha participado en revisiones anteriores de la vacuna y ha criticado, en otras ocasiones, el trabajo de Jørgensen y sus colegas. “Esto es extremadamente preocupante porque creo que los autores están en terreno muy inestable”.

Dado el descenso en las tasas de vacunación contra el VPH por las preocupaciones de seguridad que han generado los medios de comunicación, agrega, “las consecuencias de discutir los posibles daños de la vacuna son reales, tanto por la necesidad de analizar abiertamente sus posibles efectos adversos, como por la necesidad de hacerlo responsablemente. Solo una evaluación muy rigurosa podría ayudarnos a avanzar. No creo que la revisión sistemática de Jørgensen et al. proporcione la respuesta”.

La revista tardó mucho tiempo en publicar esta revisión después de haberla aceptado hace más de un año, cuando se elaboraron la mayoría de los informes para este artículo. Una nota en su sitio web, cuestiona si vale la pena publicar un estudio cuyas conclusiones son “contrarias al pensamiento actual”. “Una de las características más importantes de la ciencia es el debate sobre los méritos relativos de una hipótesis o los resultados de un estudio entre expertos igualmente calificados”, postula la revista.

Las primeras versiones de la vacuna contra el VPH estuvieron disponibles en 2006. Se estima que en EE UU la infección por VPH o el virus del papiloma humano es responsable de más de 33.000 casos anuales de cáncer, la mayoría de los cuales se cree que se pueden prevenir con la vacuna. En diciembre de 2017, los investigadores informaron un descenso en los cánceres relacionados con el VPH entre las mujeres vacunadas en dos ensayos clínicos. Y en abril pasado, un estudio realizado en Escocia mostró que las vacunas rutinarias con Cervarix habían ocasionado una “reducción dramática” de la enfermedad cervical precancerosa entre las mujeres jóvenes.

Como dijo Meissner, “siempre hemos querido una vacuna contra el cáncer. Ahora tenemos una. ¡Usémosla! “

Ninguno de los fabricantes abordó las deficiencias en el diseño de los ensayos, después de que les enviara por correo electrónico la revisión para recibir sus comentarios. En cambio, se hicieron eco del punto de Meissner, enfatizando que los reguladores y otras autoridades de salud habían encontrado repetidamente que los beneficios de sus productos superaban los riesgos. Merck también señaló una revisión sistemática de 2017 encargada por la Organización Mundial de la Salud. Esa revisión, basada en estudios publicados, encontró que tanto los ensayos clínicos como la investigación observacional poscomercialización fueron “muy consistentes y encontraron que la vacuna del VPH no se relaciona con ningún evento adverso grave”. Pero los autores también señalaron que los ensayos clínicos informaron los daños graves de forma errática, observando que “casi todos los ensayos incluidos en esta revisión afirmaron ser estudios de “seguridad y eficacia”. Sin embargo, la gran mayoría de los estudios se centraron en la eficacia y la inmunogenicidad, siendo la seguridad una preocupación secundaria y dedicándole una pequeña porción del informe de los ensayos que se han publicado”.

Jørgensen y sus colegas querían ir más allá del simple análisis de la literatura existente. Tradicionalmente, los investigadores independientes interesados ​​en la base de evidencia que respalda un tratamiento médico se han tenido que contentar con examinar minuciosamente los informes publicados. Sin embargo, es posible que no estén viendo la imagen completa, porque los estudios que encuentran que un tratamiento es ineficaz tienen menos probabilidades de llegar a las revistas médicas, un ejemplo del fenómeno conocido como sesgo de informe o de publicación. También se ha encontrado que los estudios seleccionan los resultados que quieren informar, típicamente los positivos, mientras omiten o dedican poco tiempo a aquellos que son menos halagadores, como los eventos adversos. Para solucionar estos problemas, el equipo creó un índice exhaustivo de todos los estudios clínicos de vacunas contra el VPH que pudieron obtener, publicados o no; luego solicitaron los informes de los estudios clínicos correspondientes a la Agencia Europea de Medicamentos, en virtud de una política de transparencia que garantiza el acceso a los documentos de la agencia.

Los informes de los ensayos clínicos son informes científicos muy largos, que generan las empresas con sus investigaciones, cuya propiedad intelectual les pertenece. Pueden compartirlos con los reguladores, como parte de las solicitudes de marketing para sus productos. En comparación con los artículos cortos publicados en revistas médicas, estos informes contienen grandes cantidades de datos. Pero generalmente se mantienen secretos y, por lo tanto, rara vez se incluyen en las revisiones sistemáticas y metaanálisis, que generalmente se considera que son las mejores herramientas para resumir la evidencia médica. (Cuando se incluyen, los resultados pueden aportar una imagen muy diferente a la que se informa en los estudios publicados, como sucedió con el medicamento contra la influenza, Tamiflu, que Jefferson descubrió en 2014 que no era tan efectivo como había dicho su fabricante).

Así comenzó una maratón de tres años de extenuantes intercambios que eventualmente resultó en la publicación gradual de 18 informes muy redactados (con información tachada) de los 29 en poder de la agencia. Los investigadores también obtuvieron documentos de un registro de ensayos en línea, donde GlaxoSmithKline ha puesto a disposición ciertos informes de estudios, también redactados. En total, recuperaron 24 de 50 informes elegibles, o más de 58.000 páginas, que representan datos de unas 95.000 participantes en estudios (Esto es 22.000 participantes más de lo que se incluyó en una revisión Cochrane reciente que el equipo ha criticado). “Comenzó como un buen trabajo, donde tienes que ojear todas estas páginas y descubrir dónde están las cosas importantes. Lleva mucho tiempo, es algo así como leer 200 páginas al día”, dijo Jørgensen.

Lo que el equipo encontró fue, en general, consistente con los hallazgos que ya se han publicado, como detallan en un documento complementario en Systematic Reviews [3]. El que la vacuna no redujera la tasa de cánceres en los ensayos no debe sorprender; la mayoría de las infecciones por VPH se autolimitan y no causan ningún daño, las pocas que quedan y desencadenan crecimientos malignos generalmente tardan décadas en hacerlo, y la mayoría de los ensayos no duraron más que unos pocos años. Mientras tanto, la vacuna pareció reducir el número de anormalidades celulares tempranas que pueden progresar a cáncer, así como los procedimientos relacionados con el tratamiento del VPH, como las biopsias de cuello uterino.

Al igual que la revisión de la OMS, Jørgensen y sus colegas no encontraron evidencia de que Gardasil o Cervarix desencadenaran un aumento de “daños graves”. Que, por lo general, se definen como problemas médicos que provocan muerte o discapacidad, ponen en peligro la vida o causan la hospitalización de un participante en el estudio. Los datos que estudiaron tampoco incluían casos diagnosticados de ninguno de los trastornos neurológicos raros que se han descrito en informes de casos, y en los medios de comunicación como posiblemente relacionados con la vacuna, incluyendo el síndrome de fatiga crónica; síndrome de dolor regional complejo, o CRPS; y síndrome de taquicardia ortostática postural, o POTS. (Estas condiciones han aparecido recientemente en el radar de la mayoría de los médicos, por lo que podrían no haber sido diagnosticadas, incluso aunque hubieran estado presentes).

Los investigadores encontraron muchos más “daños generales” entre los participantes en el ensayo que recibieron las vacunas contra el VPH que entre los que estaban en el grupo control. Incluyendo dolores musculares, fatiga y dolores de cabeza, todos efectos secundarios conocidos y generalmente leves de todas las vacunas. Sin embargo, no queda claro si algunos de los participantes experimentaron una combinación problemática de estos síntomas, ya que los investigadores no tuvieron acceso a las historias individuales de los participantes.

También hubo, entre las receptoras de las vacunas, unas pocas docenas de casos adicionales de trastornos graves del sistema nervioso, así como un pequeño aumento de daños graves que un médico, que no sabía si el participante había recibido o no la vacuna, consideró “definitivamente asociados” con POTS o CRPS. Pero como Bastian señala en su comentario, esos síntomas “son extremadamente más propensos a no estar asociados con POTS o CRPS que a ser una señal de una condición neurológica rara”.

Hay una razón más profunda por la que no queda claro si hay que dar mucha importancia a estos hallazgos. El problema depende de las estadísticas: cada uno de los resultados fue estadísticamente significativo por sí solo, lo que significa que es poco probable que haya ocurrido por azar. Pero los investigadores hicieron muchas comparaciones estadísticas, 166 para ser exactos, por lo que se esperaría ver más que un puñado de falsas alarmas por pura casualidad. “Creo que entre 166 análisis habrá hallazgos espurios”, dijo Wallach de Yale. “Realmente esto se hace para identificar posibles señales que habrá que explorar más”.

Jefferson enfatizó que la revisión es “interina”, y él y sus colegas están trabajando en ampliarla con información que se acaba de publicar (describen un análisis en curso aquí http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.php?ID=CRD42019122348). En 2018, un tribunal federal canadiense ordenó al gobierno que divulgara todos los datos de las compañías farmacéuticas que tiene sobre las vacunas contra el VPH, sin redacciones, a Peter Doshi, uno de los colaboradores de Jefferson. “Los reguladores no deberían tener el monopolio de juzgar los riesgos y beneficios de los medicamentos, o impedir que otros hagan lo mismo a través de acuerdos de confidencialidad”, dijo Doshi, profesor asociado de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Maryland en Baltimore, a la Canadian Broadcasting Corporation después del fallo.

Los reguladores no están preocupados por la nueva revisión y no han cambiado ninguna recomendación en respuesta a ella. En varios correos electrónicos que me enviaron, la Agencia Europea de Medicamentos dijo que en sus evaluaciones de seguridad no había encontrado “evidencia” de que las vacunas causen “problemas neurológicos graves”. Y la FDA escribió en un correo electrónico: “En base a la gran cantidad de información científica evaluada por la FDA, estamos seguros de la seguridad y efectividad de Gardasil, Gardasil 9 y Cervarix, y como lo hacemos con todas las vacunas, continuaremos monitoreando la seguridad de Gardasil 9”. Sin embargo, la agencia no respondió a ninguna de mis preguntas directamente. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, por su parte, se negaron a comentar, citando “una larga tradición de no comentar sobre investigaciones o documentos escritos por personas ajenas a los CDC”.

Pero Susan Ellenberg, quien dirigió la Oficina de Bioestadística y Epidemiología de la FDA cuando se discutió el diseño de los estudios Gardasil y ahora trabaja en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia, acogió con beneplácito la nueva revisión. Ellenberg enfatizó que “la FDA es extremadamente sensible a los posibles efectos adversos”, pero agregó que ella, como Wallach de Yale, consideró que las críticas de los investigadores al diseño de los ensayos eran “legítimas”. Mientras trabajaba en la FDA, Ellenberg presionó para que los ensayos de vacunas infantiles fueran “mucho más grandes”, y dijo que le hubiera gustado que se hubiera hecho un “seguimiento más intenso” de su seguridad. “Creo que, en general, no obtenemos suficiente información a largo plazo sobre los eventos adversos graves en los ensayos de vacunas”, dijo. “Se supone que las vacunas son seguras, y si tengo que apostar de una forma u otra, creo que son seguras, pero me gustaría tener más datos al respecto”.