Las medidas de impacto de los ensayos clínicos son los indicadores de resultado que se utilizan para evaluar la eficacia y la seguridad de una intervención. La selección de las medidas de impacto se basa en su importancia clínica percibida y en su precisión. Si se definen y recopilan correctamente, estas variables de resultado permiten traducir los datos de ensayos clínicos en recomendaciones basadas en evidencia. Sin embargo, a medida que la tecnología cambia y las prácticas clínicas evolucionan, los eventos clínicos emergentes que no están relacionados con la intervención del estudio pueden perderse si se utilizan las medidas de impacto convencionales.

En el ensayo escocés de tomografía computarizada del corazón (SCOT-HEART) [1], cuando se agregó la angiografía coronaria por tomografía computarizada a la atención estándar, la incidencia de muerte por enfermedad coronaria o infarto de miocardio no fatal se redujo en un 41% tras un seguimiento medio de 4,8 años. El análisis de la incidencia de hallazgos radiográficos imprevistos y sus resultados diagnósticos posteriores se había especificado de antemano en el protocolo y se describió en un informe posterior [2]. Esta forma de presentar los informes de los ensayos clínicos, incluyendo la naturaleza, frecuencia y resultados de los hallazgos incidentales en las imágenes y los nuevos diagnósticos no relacionados, es la excepción a la norma contemporánea al informar los resultados de los ensayos. Sin embargo, desarrollar una mejor comprensión de las implicaciones clínicas de los hallazgos no anticipados en las imágenes representa una oportunidad importante ya que está aumentando el uso de imágenes de diagnóstico en los ensayos clínicos [3].

¿Cuál es la prevalencia de hallazgos incidentales en las imágenes? Fuera del contexto del ensayo, su aparición (referida como “incidentalomas” radiográficos) varía ampliamente, dependiendo del tipo de imagen, va desde menos del 5% para las tomografías computarizadas (TC) de tórax por embolia pulmonar hasta el 34% en el caso de resonancia magnética cardíaca [4]. Hay poca información sobre la frecuencia de los hallazgos incidentales en las imágenes de los ensayos clínicos. Es probable que la magnitud del fenómeno en los estudios de investigación clínica no sea sustancialmente diferente a lo que ocurre en la práctica clínica, aunque hay que analizar los datos de los ensayos clínicos para obtener una respuesta definitiva.

¿Cuáles son los efectos de los hallazgos incidentales en las imágenes en los resultados clínicos de los participantes en el ensayo? Los hallazgos incidentales se asocian a un posible diagnóstico de malignidad en una proporción considerable de casos. Además, al evaluar los hallazgos incidentales en las imágenes con frecuencia se encuentran problemas no cancerosos, incluyendo macroadenomas pituitarios (30% de los incidentalomas pituitarios) y aneurismas cerebrales (3,9% de los incidentalomas cerebrales) [4]. Financieramente, la evaluación de un nódulo suprarrenal detectado incidentalmente, que es uno de los hallazgos imprevistos más frecuentes, cuesta de US$746 a US$1.745, dependiendo de la modalidad de investigación seleccionada. Estos hallazgos inesperados y su posterior evaluación y manejo tienen una influencia importante en la salud a largo plazo de los participantes en el ensayo.

Si los hallazgos incidentales son frecuentes y pueden influir en los resultados en el paciente ¿deberían integrarse en el informe de los resultados del ensayo? Parecería que las evaluaciones de eficacia y seguridad estarían incompletas si no se incluye una síntesis meticulosa de los hallazgos incidentales en las medidas de resultados. Los hallazgos no anticipados en las imágenes reflejan un subproducto no deseado de la capacidad de la tecnología moderna para escanear múltiples órganos con precisión de alto nivel y, por lo tanto, forman parte de la evaluación de seguridad. Un individuo, al que incidentalmente se le detecta un nódulo pulmonar, se puede tener que someter a procedimientos invasivos y riesgosos y, a menudo, a estudios de imágenes de vigilancia durante un periodo largo de tiempo (y, a veces, a tratamiento activo). Por lo tanto, estas intervenciones tienen riesgos inherentes que pueden contrarrestar, en parte, el beneficio obtenido con la intervención en estudio. Sin embargo, los hallazgos incidentales en las imágenes son una entidad heterogénea. Ciertos incidentalomas pueden producir un beneficio objetivo en la salud, si permiten hacer un diagnóstico y tratamiento más tempranos (por ejemplo., nódulo, que es un cáncer curable en etapa temprana). Otros hallazgos pueden proporcionar información importante sobre la salud cardiovascular que podría influir en futuras intervenciones de reducción de riesgos (por ejemplo, calcificación coronaria en la tomografía computarizada de tórax) y, por lo tanto, representan una oportunidad para mejorar la atención cardiovascular preventiva. Por el contrario, algunos hallazgos incidentales no tienen relación con la supervivencia y pueden presentar riesgos debido a que se tienen que evaluar utilizando técnicas invasivas, por sobrediagnóstico o por gastos financieros innecesarios.

Los investigadores tienen el deber ético de recopilar datos e informar los hallazgos incidentales durante la investigación clínica, porque tienen importantes ramificaciones para la salud del paciente. Además, los investigadores tienen la responsabilidad de garantizar que los participantes se enteran, durante el proceso de consentimiento informado, de que existe la posibilidad de hallazgos incidentales, así como de crear un mecanismo por el cual se divulgue la información sobre los hallazgos. Esto último debe ocurrir tan pronto como se detecte un hallazgo, para que en caso necesario se le pueda dar el seguimiento oportuno y el tratamiento si se requiere. Las personas con ciertos hallazgos pueden decidir retirarse del estudio y, aunque puede afectar la retención de pacientes y la información de resultados, los investigadores y la comunidad científica deben respetar dicha decisión. Abordar los hallazgos incidentales en las imágenes cuando se hace investigación en humanos estableciendo de una vía de comunicación y discusión con los pacientes es primordial, es coherente con los principios de autonomía y no maleficencia, y es una expresión del respeto a la salud y el bienestar de los participantes, las prioridades más importantes en cualquier ensayo clínico.

La incorporación de los hallazgos incidentales en las imágenes en los informes de resultados de los ensayos requerirá un esfuerzo concertado de la academia, la industria y las agencias reguladoras. La definición del alcance del problema requerirá la cuantificación de la proporción de ensayos clínicos que utilizan pruebas de imagen, incluyendo las estructurales y las funcionales. Los parámetros relevantes deben incluir la distribución de las edades de los pacientes, los grupos raciales / étnicos y el sexo en los ensayos clínicos basados ​​en imágenes, y la frecuencia y gravedad de los hallazgos no anticipados en cada subgrupo. Se deben identificar las características del paciente y del ensayo asociadas con las mayores probabilidades de hallazgos incidentales.

Cuando lo ensayos clínicos incluyan estudios de imágenes, los investigadores y sus instituciones patrocinadoras deben recopilar información sobre hallazgos radiográficos inesperados. Esto incluye el estudio de imágenes donde se detectó el problema, el órgano primario en el que se detectó el hallazgo incidental, la evaluación posterior (si se realizó) y el diagnóstico anatomopatológico (si se hizo). Además, los ensayos clínicos basados ​​en imágenes deberían proporcionar más que un resumen transversal de las estadísticas de incidentaloma; también deben recopilar y rastrear sus secuelas a corto y largo plazo. Esta evaluación podría incluir resultados clínicos, psicológicos, financieros y sociales.

Se deben desarrollar métodos para clasificar los incidentalomas en grupos según su importancia clínica. Como los hallazgos incidentales cubren un espectro muy amplio de estadios de enfermedad, van desde las afecciones inflamatorias o degenerativas hasta las neoplasias malignas, deben estratificarse según el nivel de significancia (condiciones que probablemente afecten la salud de un individuo) versus baja significancia (condiciones que es poco probable que tengan un efecto en la salud de un individuo) y cuando sea posible se describirán con su diagnóstico patológico. La clasificación específica de la afección, basada en el riesgo, estandarizaría el informe de resultados de incidentaloma y proporcionaría información sobre los efectos de estos hallazgos en la salud.

Los hallazgos no anticipados en las imágenes no solo deben caracterizarse, sino que también deben de facto convertirse en medidas de impacto del ensayo clínico. Los comités centrales de adjudicación de los indicadores de impacto deben medir y categorizar los incidentalomas como indicadores de impacto de forma sistemática. Estos eventos deben captarse cuidadosamente y presentarse como medidas de impacto estándar de eficacia y seguridad. Los sistemas de clasificación específicos de los hallazgos incidentales en las imágenes deben formularse e integrarse en los criterios comunes de terminología para las escalas de seguridad de los eventos adversos. Los métodos para medir e informar los hallazgos de incidentalomas deben incluirse en los protocolos de los ensayos.

Es probable que obligación de informar los hallazgos incidentales en los ensayos clínicos enfrente desafíos. Primero, hay varias maneras de manejar los hallazgos no anticipados en los ensayos clínicos. En algunos casos, el laboratorio central lee los estudios de las imágenes, identifica los hallazgos incidentales y asume la responsabilidad de su análisis; en otros casos, los sitios locales interpretan los estudios de imagen. Los laboratorios tendrían que transmitir los datos al médico de atención primaria del paciente u otro clínico o centro de atención médica, quien decidiría si se deben realizar más estudios. Incluso si los hallazgos se informan al médico de atención primaria del participante, será difícil obtener información sobre lo que se hace con ellos porque el seguimiento del hallazgo incidental a veces es opcional y puede hacerse en diferentes sitios. En segundo lugar, el informe y el manejo de los hallazgos incidentales pueden variar ampliamente según la región geográfica, la experiencia institucional y la preferencia del médico. Por lo tanto, en ciertos casos puede no haber una forma uniforme de manejar los hallazgos anormales. En tercer lugar, el costo de los ensayos clínicos ya es muy alto y exigir informes de hallazgos incidentales podría aumentar el gasto y la complejidad del ensayo.

Los hallazgos incidentales no son exclusivos de los ensayos clínicos que incluyen imágenes. Las investigaciones genéticas, particularmente aquellas que usan tecnologías de secuenciación de exoma completo, generan una cantidad considerable de hallazgos secundarios, incluyendo anormalidades en genes no objetivo, así como variaciones moleculares de relevancia desconocida [5,6]. El debate sobre los deberes de los investigadores para gestionar los hallazgos genómicos incidentales ha llevado a la formulación de múltiples vías y declaraciones de consenso. Un enfoque práctico se basa en una división tripartita de los hallazgos genéticos secundarios: aquellos que deben informarse (aquellos con alta significancia clínica y / o alta significancia reproductiva), aquellos que pueden informarse y aquellos que no deben informarse. Sin embargo, los hallazgos incidentales en las imágenes son diferentes, porque en la mayoría de los casos no se puede establecer un diagnóstico formal (y por lo tanto no se puede conocer la magnitud absoluta de su importancia clínica) sin hacer una evaluación adicional, lo que enfatiza aún más la obligación única de los investigadores de informar sobre los ensayos que incluyen imágenes.

La evaluación óptima de los resultados de los ensayos clínicos sería más precisa si se hiciera una evaluación de los hallazgos incidentales radiográficos, así como de los hallazgos genéticos incidentales. El marco preliminar que hemos propuesto debería estimular la discusión entre investigadores clínicos, médicos, reguladores, industria y grupos de defensa de pacientes. Los hallazgos incidentales a menudo se pierden, aunque son importantes tanto para los pacientes como para los médicos. Ha llegado el momento de incluirlos más consistentemente como medidas de impacto en los ensayos clínicos.