Rees et al [1] analizan los resultados de 12 ensayos clínicos aleatorizados para determinar la posible eficacia de la vacuna en prevenir el cáncer de cérvix. Aunque solo analizaron una pequeña porción (n=12) de todos los ensayos clínicos que se han realizado (n=206) y publicado (n=92) [2], su análisis ofrece información que se debe tener en cuenta y que resumimos a continuación. Este número aparente bajo de ensayos pensamos que refleja los criterios de inclusión (ensayos aleatorizados, de eficacia, doble ciego, excluyendo los de la vacuna monovalente contra VPH 16 y la de Gardasil 9), y a que cuando se recopilaron los datos para este estudio (2016) el número de ensayos publicados era muy inferior a los que se habían publicado en 2018.

Anualmente, a nivel global, por cada 100.000 mujeres se diagnostican 13,1 con cáncer de cérvix. Las agencias de salud pública recomiendan la vacunación de las niñas de entre 9 y 13 años (antes de iniciar las relaciones sexuales), porque parece que la vacuna es más efectiva si no han estado expuestas al virus del papiloma humano (VPH).

Hay más de 100 cepas de virus de VPH, 12 de ellos se consideran carcinogénicos. La vacuna de más amplio espectro, Gardasil-9, protege contra siete de ellas (16, 18, 31, 333, 45, 52 y 58) y dos que producen verrugas genitales (6 y 11). La probabilidad que tiene una mujer de infectarse por VPH en algún momento de su vida es 79%, pero el 67% se resuelven espontáneamente en el plazo de un año. El mecanismo de progresión de la infección por VPH a cáncer de cérvix y sus precursores no se conoce con precisión.

En casos de infección persistente por VPH, si se llega a producir una neoplasia intraepitelial cervical tipo 1 (CIN 1) el 57% regresa a la normalidad espontáneamente, para los CIN 2 y CIN 3, las tasas de regresión son 43% y 32%, respectivamente. Aproximadamente el 1% de las que tienen CIN 1 desarrollan cáncer de cérvix, al igual que el 5% de las que tienen un CIN 2, y más del 12% de las que tienen un CIN 3. Curiosamente, el VPH puede causar CIN 3 directamente, sin pasar por CIN 1 ni CIN 2. La posibilidad de que un CIN 3 se convierta en cáncer de cérvix invasivo a lo largo de la vida puede llegar a ser del 40%, sin detección precoz y tratamiento. En la actualidad, muchas de las mujeres con CIN 2 reciben tratamiento, aunque las guías más recientes recomiendan que la intervención clínica se reserve para las mujeres con CIN 3.

Todos los ensayos incluidos en este estudio utilizaron como control la vacuna de la hepatitis o el coadyuvante de aluminio, en lugar de placebo. Ninguno de los ensayos se diseñó para medir la eficacia o efectividad de la vacuna contra el cáncer, porque los cánceres tardan mucho en aparecer. El pico máximo de CIN 3 se produce entre los 7 y 10 años tras la infección con VPH; y se requieren 10 años más para desarrollar el cáncer. Solo un ensayo (HPV-023) tuvo un periodo de seguimiento de 8,9 años, en todos los demás el periodo de seguimiento fue de seis años como máximo. Todos los ensayos utilizaron medidas indirectas de impacto. Los investigadores se centraron en la eficacia de las vacunas para las lesiones CIN3+ y para infecciones persistentes (≥12 meses de infección).

Solo tres de los ensayos clínicos (FUTURE I, FUTURE II, PATRICIA) informaron sobre las lesiones CIN 3 o adenocarcinoma in situ (AIS); y en todos ellos la eficacia de la vacuna contra CIN 3 y AIS por VPH 16 y 18 fue 100%, pero las muestras eran pequeñas y los intervalos de confianza muy amplios, algunas veces no eran estadísticamente significativos. La eficacia de las vacunas, utilizando la incidencia de CIN 3 y AIS, para cualquier tipo de VPH fue muy variada.

Los estudios de historia natural de la infección por VPH dicen que la mediana de la duración de la infección por VPH 16 es de 8,5-19,4 meses; y por VPH 18 de 7,8 a 12 meses. Solo uno de los ensayos clínicos con Gardasil utilizó un mínimo de 12 meses para considerar que la infección era persistente, pero solo presentaron datos agrupados para VPH 6/16/18, no para 16/18 o algunas de las cepas oncogénicas. En los ensayos con Cervarix, la eficacia de la vacuna para prevenir la infección persistente a los 12 meses con VPH16/18 osciló entre 85,3 y 100%; y para cualquier tipo de VPH oncogénico osciló entre 10,4 – 50,1%, y en la mayoría de los ensayos los intervalos de confianza eran muy amplios. La infección por VPH 16 es mucho más frecuente que la infección por VPH 18, y cuando se utiliza una medida de resultado que combina VPH 16+18, se podría estar sobre estimando el efecto de la vacuna sobre el VPH 18. En América del Norte, el 23% de los cánceres de cérvix se relacionan con el VPH 18, en Centro y Suramérica solo el 13%.

Las mujeres que participaron en estos estudios difieren de las que están recibiendo la vacuna, las más jóvenes tenían 15 años, por lo que no hay datos de eficacia cuando se vacuna a niñas de 9-13 años. La epidemiologia del VPH varía mucho por región geográfica, por lo que los resultados de estos ensayos podrían no ser generalizables a todas partes del mundo. Se desconoce si el uso de la vacuna podría ocasionar que otras cepas de VPH aumenten su capacidad oncogénica como sucedió con las vacunas contra el neumococo.

Entre los factores metodológicos que podrían afectar la interpretación de resultados figuran: (1) todos los ensayos hicieron muchos análisis de subgrupos, lo que incrementa la posibilidad de encontrar resultados estadísticamente significativos cuando no hay un impacto real; (2) para medir la eficacia de la vacuna utilizan reducciones en el riesgo relativo, en lugar de riesgo absoluto (solo un ensayo) o número que hay que tratar (NNT, no lo hizo ningún ensayo) que son medidas más útiles para los clínicos, pacientes y tomadores de decisiones; (3) todos los ensayos hicieron citologías cada 6-12 meses, lo que puede ocasionar sobrediagnóstico y sobretratamiento, algunos de esos casos se hubieran resuelto espontáneamente, y podrían contribuir a sobreestimar la eficacia de la vacuna; (4) los test de positividad al DNA del VPH tienen baja especificidad y sensibilidad; y (5) los metaanálisis son de poco valor porque los datos son muy heterogéneos.

Los autores recomiendan a los tomadores de decisiones lo siguiente: (1) establecer una línea de base nacional para la epidemiologia de incidencia de cáncer, mortalidad y prevalencia de los subtipos de VPH, para poder tomar decisiones basadas en la evidencia; (2) asegurar que hay registros y vigilancia de cáncer antes de iniciar un programa de vacunación, para poder estudiar los cambios en la incidencia de cáncer y sus precursores; y (3) iniciar estudios de eficacia y efectividad de las vacunas, independientes de la industria.

En el Reino Unido, los programas de detección precoz tienen una efectividad del 80% y un estudio de costo-efectividad realizado en Australia concluyó que donde hay programas de detección precoz del cáncer cervical, la vacuna no es costo efectiva.

Los autores resumen los mensajes principales como sigue: