Europa

Resumen
Preocupa que las vacunas contra el VPH puedan causar trastornos neurológicos graves, incluyendo el síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS, por sus siglas en inglés) y el síndrome de dolor regional complejo (CRPS, por sus siglas en inglés). La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) investigó el problema y en 2015 declaró que no hay vínculo entre las vacunas contra el VPH y los eventos adversos neurológicos graves. Sin embargo, se filtró un documento confidencial que socava la certeza transmitida en el informe oficial de la EMA, porque revela importantes desacuerdos entre los expertos. Además, las evaluaciones de la EMA se basaron en los datos que le proporcionaron las compañías farmacéuticas, a pesar de que se había demostrado que las compañías no habían reportado posibles daños neurológicos. Aunque se utilizaron comparadores activos (adyuvantes de aluminio y otras vacunas), nuestro grupo de investigación hizo una revisión sistemática de los informes de estudios clínicos en posesión de la EMA y encontró daños neurológicos significativamente más graves en los grupos que recibieron la vacuna contra el VPH que en los grupos de comparación. Describimos las áreas donde pensamos que la EMA tomó las decisiones incorrectas; destacamos que la relación entre las vacunas contra el VPH y POTS sigue siendo incierta; y sugerimos formas para avanzar y resolver la incertidumbre y el debate.

Preocupa que las vacunas contra el VPH puedan causar trastornos neurológicos graves, incluyendo el síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS, por sus siglas en inglés) y el síndrome de dolor regional complejo (CRPS, por sus siglas en inglés) [1]. En respuesta a una solicitud de autoridades danesas, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) investigó el problema y publicó un informe de 40 páginas en noviembre de 2015 concluyendo que “la evidencia no respalda una asociación causal entre la vacuna contra el VPH y CRPS y/o POTS”[1].

Sin embargo, se filtró un informe confidencial que se utilizó para informar al grupo científico consultivo designado por la EMA [2] que muestra la presencia de desacuerdos importantes entre los expertos, sugiriendo que la ciencia es más incierta de lo que reveló el informe de la EMA [1, 3, 4]. En este análisis, describimos los aspectos científicos y de procedimiento que EMA utilizó para tomar decisiones que pensamos que son defectuosos; destacamos que la relación entre la vacuna contra el VPH y el POTS sigue siendo incierta; y sugerimos formas para resolver la incertidumbre y el debate.

Problemas con la investigación
En 2006, se autorizó la comercialización de las vacunas contra el VPH en EE UU y Europa, pero en unos pocos años, comenzaron a aparecer informes de presuntos eventos adversos graves, incluido POTS [5], la mayoría de ellos informados en Dinamarca [1]. En 2015, las tasas de vacunación contra el VPH disminuyeron en Dinamarca por la atención mediática a los eventos adversos graves. En julio de 2015, tras recibir 363 informes de eventos adversos graves y enterarse de informes similares en Japón y en otros lugares, la Autoridad de Salud y Medicamentos de Dinamarca solicitó a la Comisión Europea que iniciara una revisión profunda sobre la relación entre las vacunas contra el VPH, el CRPS y el POTS [1]. La Comisión Europea inició el procedimiento de farmacovigilancia del Artículo 20, la EMA asignó un relator y dos correlatores, y reunió a un grupo de asesores externos [1]. Cuatro meses después, la EMA publicó su informe oficial, concluyendo que las vacunas eran seguras.

Sin embargo, la EMA, al investigar e interpretar la evidencia subyacente cometió varias deficiencias, lo que arrojó dudas sobre su conclusión aparentemente inequívoca. En primer lugar, gran parte del trabajo de la EMA consistió en solicitar y revisar las investigaciones realizadas por los fabricantes, y tanto ellos como la EMA utilizaron varios métodos cuestionables. En segundo lugar, la EMA optó por no incluir estudios independientes importantes en su revisión y en cambio incluyó otros datos menos confiables. Describimos estas falencias.

La revisión no fue independiente
En lugar de realizar una evaluación independiente, la EMA pidió a las compañías farmacéuticas que: evaluaran si sus vacunas eran seguras, revisaran específicamente los casos de CRPS y POTS que surgieron durante los ensayos, utilizaran los datos de vigilancia poscomercialización y analizaran los casos “observados frente a los esperados” y revisaran y evaluaran las publicaciones científicas [2].

Esto no solo cuestiona la independencia del proceso, sino que pone en evidencia las falencias en la estrategia científica empleada por las empresas. El informe oficial [1] no mencionó que los fabricantes utilizaron estrategias inadecuadas de búsqueda en sus bases de datos [2], por lo que omitieron muchos casos [4]. Las empresas no incluyeron en sus búsquedas el dolor de cabeza, y para que se incluyera el ‘mareo’ tenía que estar acompañado de ‘intolerancia ortostática’ o ‘aumento de la frecuencia cardíaca ortostática’. No obstante, la EMA reprodujo acríticamente las tasas de incidencia del CRPS y POTS construidas por los fabricantes [4-6].

Búsquedas previas realizadas por la industria también habían sido inadecuadas. En 2014, la agencia regulatoria de medicamentos danesa ordenó a Sanofi Pasteur MSD, el productor de Gardasil, que buscara en su base de datos síntomas específicos, incluyendo mareos, palpitaciones, frecuencia cardíaca rápida, temblores, fatiga y desmayos. A pesar de estas instrucciones, Sanofi solo buscó ‘mareos posturales’, ‘intolerancia ortostática’ y ‘palpitaciones y mareos’. Las autoridades danesas lo descubrieron cuando solo tres de los 26 informes de POTS registrados en Dinamarca aparecieron en las búsquedas de Sanofi [7].

Sin embargo, la EMA confió en las compañías farmacéuticas. El texto del informe oficial [1] es casi idéntico a las conclusiones de las empresas sobre posibles daños neurológicos graves [2].

Para empeorar las cosas, Andrew Pollard, presidente del Grupo Científico Consultivo de la EMA, en su declaración de conflictos a la EMA enumeró muchas relaciones con los fabricantes de vacunas [8], incluyendo el haber sido investigador principal en estudios de vacunas. Si bien ninguno de los estudios era de las vacunas contra el VPH, algunos fueron de productos fabricados por GlaxoSmithKline, que produce una vacuna contra el VPH. Por otra parte, la EMA restringió la participación de algunos asesores que no tenían ningún conflicto de interés financiero o de otro tipo [4]. La EMA dice que garantiza que quienes asesoran a la agencia no tengan ningún interés financiero o de otro tipo que pueda afectar la imparcialidad del experto, pero dado lo sucedido con su investigación sobre el POTS, en el mejor de los casos esto es discutible [9].

No se incluyeron estudios independientes importantes
Lo que originalmente llevó a que la entidad regulatoria danesa solicitara la revisión de la EMA fue una cohorte consecutiva de pacientes que habían sido referidas a la Unidad Danesa del Síncope para que les hicieran una prueba de inclinación (head-up tilt test) por intolerancia ortostática y síntomas compatibles con disfunción autonómica que se sospechaba eran efectos adversos de la vacuna contra el VPH [10-12]. Sin embargo, en su informe público, la EMA acusó a los investigadores de haber presentado “una muestra muy selectiva de pacientes, elegidas aparentemente para ajustarse a una hipótesis preespecificada de lesión inducida por la vacuna” [1]. Esta crítica era inapropiada, ya que Louise Brinth, la investigadora principal, había declarado explícitamente que sus hallazgos solo servían para generar hipótesis.

Además, según los fabricantes y por lo tanto la EMA solo 33 de los 83 casos de POTS que Brinth había descrito en su informe [13], 41 de los cuales habían ocurrido en Dinamarca, cumplían la definición de caso [1]. En nuestra opinión, es muy probable que la evaluación hubiera sido más confiable si la hubiera hecho un experto clínico, alguien que realmente atiende a los pacientes, en lugar de un empleado de la compañía revisando documentos. El material confidencial de la EMA [14]muestra que las autoridades danesas criticaron que la EMA excluyera casos y no estuvieron de acuerdo con la afirmación de la EMA de que “el hecho de que la mayoría de los casos de POTS hubieran ocurrido Dinamarca no respalda una relación causal”. Este desacuerdo entre las autoridades regulatorias no se mencionó en la nota informativa confidencial [2] ni en el informe oficial de la EMA, que presentaba las conclusiones como si se basaran en un acuerdo unánime [1].

Además, los datos que proporcionó el Centro de Monitoreo de Upsala, un centro colaborador de la OMS que recibe los informes de presuntos efectos nocivos de las vacunas y otros medicamentos no convenció a la EMA, a pesar de haber encontrado que el POTS se reportó 82 veces más a menudo para las vacunas contra el VPH que para otras vacunas [2]. La EMA reconoció que el centro había encontrado que una proporción sustancialmente mayor de los casos relacionados con la vacuna contra el VPH eran graves, pero sugirió que los datos no eran convincentes. El 80% de los casos de POTS y el 78% de los de síndrome de fatiga crónica (SFC) relacionados con la vacuna contra el VPH, requirieron ingreso en el hospital o resultaron en discapacidad o interrupción de la actividad cotidiana [1, 2].

En privado, científicos clave del Centro de Monitoreo de Upsala consideraron que la EMA ignoró sus datos sin una justificación adecuada [4]. Después del informe de la EMA, en 2016, publicaron un artículo con datos que fortalecían su sospecha de que las vacunas contra el VPH podrían causar daños graves [15]. Entre los grupos más grandes de casos en mujeres de 9 a 25 años que se identificaron en VigiBase de la OMS (R), la combinación de dolor de cabeza y mareos con fatiga o síncope se reportó con más frecuencia en los informes de vacunas contra el VPH que en los informes de vacunas no relacionadas con el VPH, y esta desproporcionalidad se mantuvo tras excluir a los países que informaron primariamente las señales de CRPS (Japón) y POTS (Dinamarca). También buscaron reducir la posible influencia de la atención mediática al incluir solo los casos reportados antes de 2015. Aun así, identificaron un mayor número de casos potencialmente no diagnosticados que el número total de casos etiquetados con uno de estos diagnósticos por las compañías farmacéuticas.

No hay ensayos controlados con placebo
También nos preocupa la idoneidad de los ensayos clínicos que se utilizaron para respaldar la comercialización de las vacunas contra el VPH para evaluar daños graves. El 15 de mayo de 2017, el director ejecutivo de la EMA, Guido Rasi, explicó al Defensor del Pueblo de la Unión Europea que “todos los ensayos incluidos en la solicitud de comercialización de Gardasil fueron controlados con placebo” [16]. El informe oficial de la EMA sobre POTS y CRPS también da a los lectores esta impresión y utiliza el término ‘cohortes de placebo’ para los ensayos de Gardasil [1].

Esto no es cierto. Ninguno de los ensayos fue verdaderamente controlado con placebo (es decir, solución salina). En un ensayo, 597 niñas recibieron el llamado ‘placebo’, que consistía en un líquido que incluía todos los excipientes [17]. En otro ensayo, de la vacuna nonavalente Gardasil 9, 306 participantes recibieron un placebo de solución salina, pero como todos habían sido vacunadas anteriormente con Gardasil tetravalente [18], aquellas que no toleraron la vacuna original contra el VPH probablemente no se inscribieron en el estudio. En los ensayos restantes, el grupo control recibió otra vacuna, por ejemplo, contra la hepatitis A o B [2-4], que contiene un adyuvante similar al de las vacunas contra el VPH. La EMA no abordó este problema básico en su informe oficial [1].

El uso de comparadores activos puede imposibilitar la detección de daños graves de las vacunas contra el VPH en los ensayos aleatorizados, si los comparadores causan daños iguales o similares. Dos médicos externos al grupo de expertos de la EMA criticaron este problema en la nota informativa [2], pero no se mencionó en el informe oficial de la EMA [1].

Los daños podrían haber sido causados por los adyuvantes de aluminio, que se utilizan tanto en las vacunas contra el VPH como en las vacunas contra la hepatitis. Rasi afirmó en su carta al Defensor del Pueblo que los adyuvantes de aluminio de las vacunas son seguros. Verificamos las cinco referencias que Rasi dio en apoyo a su afirmación y no encontramos nada que la respalde [15]. No pudimos encontrar ninguna otra evidencia de que la seguridad de los adyuvantes se haya probado alguna vez en comparación con una sustancia inerte en humanos.

Aunque se utilizaron comparadores activos, nuestro grupo de investigación hizo una revisión sistemática de los informes de estudios clínicos en posesión de la EMA y encontró daños neurológicos significativamente más graves en los grupos que recibieron la vacuna contra el VPH que en los grupos control [17]. Systematic Reviews, una revista propiedad de Springer aceptó publicar nuestra investigación el 6 de marzo de 2019. Sin embargo, un año después, todavía no se había publicado, aunque la revista promete su publicación en los 20 días posteriores a la aceptación. Nos ofrecieron un total de 20 disculpas y una variedad de razones extrañas, contradictorias e inverosímiles por las que nuestro artículo no había sido publicado. Para nosotros, parecía tratarse de censura científica, y nuestra revisión no se publicó hasta que anunciamos que emprenderíamos acciones legales y le dimos a Springer la fecha límite del 1 de marzo de 2020 [19]. Se publicó el día antes de la fecha límite.

La revisión Cochrane de 2018 de las vacunas contra el VPH no encontró tales efectos adversos, pero se basó solo en informes de ensayos publicados [20] e ignoró daños importantes [21].

Los cambios en el sistema inmunológico provocados por las vacunas o por los adyuvantes fuertemente inmunogénicos podrían hacer que las mujeres vacunadas fueran más susceptibles al desarrollo de POTS o CRPS después de una enfermedad viral que de otro modo sería inofensiva. La EMA declaró en un informe basado en sus propias búsquedas bibliográficas que “POTS … por lo general comienza después de una enfermedad viral” [22].

La EMA no transmitió esta posibilidad en la nota informativa a sus expertos, que refería al lector a sus búsquedas bibliográficas, pero también declaraba que “se había eliminado la información confidencial” [2]. Sin embargo, no había nada confidencial y Rasi afirmó en su carta al Defensor del Pueblo que “se había eliminado inadvertidamente debido a un error administrativo” [15]. Pudimos acceder a los resultados faltantes de las búsquedas bibliográficas cuando el Defensor del Pueblo nos animó a pedirlos a la EMA.

Los expertos discreparon sobre la interpretación de los datos
Un argumento clave de la EMA, mencionado varias veces en su informe oficial [1], fue que no hubo diferencia entre lo que se observó en las niñas vacunadas y la incidencia esperada de POTS y CRPS. Sin embargo, la calidad de los datos era demasiado deficiente para sacar tales conclusiones. En algunos análisis, la incidencia observada del síndrome de fatiga crónica se utilizó para estimar la incidencia esperada de POTS, lo que probablemente resultó en una sobreestimación de la incidencia esperada y, por lo tanto, en una probabilidad reducida de detectar signos de eventos adversos [2]. Además, la EMA señaló que en el caso de POTS, el número de casos observados generalmente era inferior al de casos esperados en casi todos los supuestos, excepto en Dinamarca [1], observación que debería haber suscitado serias preocupaciones sobre la confiabilidad de tales análisis.

La nota informativa reveló que los correlatores belgas y suecos criticaron los análisis de casos observados versus los esperados [2]. Sin embargo, aunque la EMA reconoció en su informe las limitaciones de los datos con los que se hicieron estos análisis, estas preocupaciones no parece que afectaron la certeza de las conclusiones transmitidas en sus declaraciones finales [1].

En ninguna parte del informe público se registran las opiniones de los correlatores disidentes designados por la EMA. Según la nota informativa que se filtró, el correlator belga recomendó “una evaluación adicional de CRPS y POTS” en relación con Cervarix, una de las dos vacunas contra el VPH [2]. Sin embargo, este hecho crítico tampoco se incluyó en el informe público [1].

Conclusiones
La confianza pública en la regulación de medicamentos, incluyendo las vacunas, se basa en la transparencia, la honestidad en informar las incertidumbres y en una evaluación adecuada, libre de conflictos, de los beneficios y daños. El que la EMA delegara en los fabricantes la investigación de los presuntos daños graves no aumenta la confianza del público y debe ser revisada.

Al igual que se suele requerir para los otros medicamentos, antes de aprobar la comercialización de una vacuna hay que hacer ensayos controlados con placebo o sin tratamiento para estudiar la aparición de daños. Si se considerase poco ético para las vacunas contra el VPH, se podrían realizar estudios de dosis-respuesta. Cuando Merck comparó su vacuna nonavalente Gardasil 9 con Gardasil cuadrivalente en 14.215 mujeres, hubo eventos adversos sistémicos más graves en el grupo que recibió Gardasil 9 (3,3% vs 2,6%, p = 0,01, nuestro cálculo) [22]. Gardasil 9 tiene cuatro antígenos más que la vacuna tetravalente y contiene 500 µg del adyuvante de aluminio, en comparación con solo 225 µg. Debe comprobarse la seguridad de los adyuvantes de aluminio que se utilizan habitualmente en las vacunas.

La EMA debe evitar la inclusión de expertos con conflictos de interés en sus comités y debe poner todos los informes a disposición del público en su sitio web, incluyendo los que utilizan sus grupos de asesores científicos para hacer sus deliberaciones.

Agradecimientos Nos gustaría agradecer a los coautores de nuestras quejas ante la Agencia Europea de Medicamentos y al Defensor del Pueblo Europeo: el Dr. Tom Jefferson, la eurodiputada Margrete Auken y la Dra. Louise Brinth.

Financiamiento Los autores no han declarado haber recibido ninguna subvención específica para esta investigación de ninguna agencia de financiamiento de los sectores público, comercial o sin fines de lucro.

Conflictos de interés Ninguno declarado.

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