EE UU y Canadá

Tenemos la necesidad urgente de elaborar una vacuna segura y efectiva para prevenir el coronavirus 2019 (Covid-19). Sin embargo, estudios recientes indican que más de la mitad de los estadounidenses dudan de recibir una posible vacuna contra el Covid-19 porque les preocupan sus efectos adversos o la falta de eficacia [1]. Además, les preocupa que la FDA pueda autorizar una vacuna de manera prematura [2]. Para entender el proceso habitual de aprobación que sigue la FDA, evaluamos sistemáticamente todas las vacunas nuevas aprobadas por la agencia durante la última década, caracterizando el desarrollo previo a la comercialización, los tiempos de revisión reglamentarios, la evidencia clínica en la que se basó la aprobación, y el tamaño y duración del seguimiento según la base de datos de seguridad disponibles antes de otorgar la licencia.

Métodos
Identificamos todas las solicitudes de licencia para productos biológicos originales (BLA, por sus siglas en inglés) para las vacunas que la FDA aprobó entre enero de 2010 y junio de 2020, pero excluimos las aprobaciones complementarias de vacunas existentes. Utilizando los documentos de la FDA disponibles al público [3], identificamos tres fechas reglamentarias para cada vacuna: la solicitud para iniciar la investigación de un nuevo fármaco (para poder comenzar los ensayos en humanos), la presentación de la BLA, y la aprobación de la FDA. Primero, identificamos todos los ensayos que aportaron evidencia de seguridad y eficacia para la aprobación, calificándolos según la finalidad del estudio y la cantidad de pacientes. Luego, identificamos todos los ensayos pivotales de eficacia y determinamos si se había utilizado aleatorización, enmascaramiento, grupo de control y el criterio de evaluación principal, utilizando los métodos que ya hemos descrito [4]. Para los ensayos pivotales de eficacia que utilizaron un criterio de evaluación principal, recopilamos los datos sobre la eficacia de la vacuna. Por último, calculamos el total de pacientes que aparecían en la base de datos de seguridad previa a otorgar la licencia, y determinamos la mayor duración de seguimiento de los eventos adversos graves entre todos los ensayos incluidos en la base de datos de seguridad. El estudio no necesitó la aprobación del comité de ética de la Universidad de Yale o el consentimiento informado de los pacientes, ya que se basó en información disponible al público y no requirió revisar las historias clínicas de los pacientes.

Resultados
Entre enero de 2010 y junio de 2020, la FDA aprobó 21 vacunas, las más numerosas fueron para la gripe (5 [23,8%]) y el meningococo (5 [23,8%]). De estas, 4 (19,0%) recibieron la aprobación acelerada. La mediana de tiempo de desarrollo clínico previo a la comercialización (desde que se presentó la solicitud para investigar un nuevo fármaco hasta recibir la aprobación de FDA) fue de 8,1 años (rango intercuartil [IQR], 6,1-10,5), donde se incluye la mediana de tiempo de revisión de la FDA (desde la presentación de la BLA hasta la aprobación de la FDA) de 12,0 meses (10,8-21,0) (Puede ver el cuadro en el documento original, en el enlace que aparece en el encabezado)

La aprobación de cada vacuna se vio respaldada por una mediana total de 7 ensayos clínicos (IQR, 5-13), incluyendo dos (IQR, 1-3) ensayos de eficacia pivotales y un (IQR, 1-1) ensayo considerado imprescindible para establecer consistencia entre lotes. La mediana de la cantidad de pacientes en la base de datos de seguridad previa a la licencia fue de 6.710 (IQR, 4.576-15.997), y la mediana del periodo de seguimiento de los acontecimientos adversos graves fue de 6 meses (IQR, 6-12). La mediana de la cantidad agregada de pacientes que se inscribieron en todos los ensayos de eficacia pivotales que respaldaron la aprobación de una determinada vacuna fue de 4.961 (IQR, 3.537-7.775). Las 21 vacunas se aprobaron en base a, por lo menos, un ensayo de eficacia pivotal aleatorizado y 14 (66,7%) en base a, por lo menos, dos ensayos pivotales de eficacia. Entre las 21 vacunas, 17 (81,0%) se testaron en al menos un ensayo de eficacia pivotal que utilizó enmascaramiento, 20 (95,2%) utilizaron un grupo de control activo o placebo, y 8 (38,1%) fueron aprobadas en base a su impacto en un criterio clínico; de estos, la mediana de la eficacia de vacuna fue de 91,9% (IQR, 79,6%-98,0%) (Cuadro 2, ver en el enlace del encabezado). Entre las cinco vacunas para enfermedades para las que no existían vacunas aprobadas por la FDA, cuatro (80%) utilizaron un criterio clínico como indicador principal de impacto.

Discusión
Desde 2010, la mayoría de las vacunas nuevas aprobadas por la FDA necesitaron cerca de ocho años de desarrollo clínico y se basaron en evidencia de una mediana de siete ensayos clínicos, que incluyeron al menos dos ensayos pivotales de eficacia en los que se utilizó aleatorización, enmascaramiento y un grupo control. En estos ensayos se inscribió a una mediana de 5.000 pacientes, a quienes se realizó un seguimiento de acontecimientos adversos graves durante al menos seis meses. Debido a la urgencia por elaborar una vacuna contra el Covid-19, los ensayos tendrán que ser más grandes que los que respaldan las aprobaciones de vacunas previas e incluir el suficiente tiempo de seguimiento para poder evaluar sus efectos adversos.