Investigaciones

Desde 2009, varios metaanálisis de estudios epidemiológicos y análisis post hoc de ensayos clínicos que han explorado la interacción entre clopidogrel y los inhibidores de la bomba de protones (IBP), como el omeprazol, han demostrado que el consumo de cualquier IBP conlleva un riesgo mayor de eventos cardiovasculares y, en general, un aumento de la mortalidad.

Se ha documentado una interacción farmacocinética entre clopidogrel y omeprazol, esomeprazol y pantoprazol. Los IBP inhiben la formación del metabolito activo de clopidogrel y reducen su efecto como antiagregante plaquetario.

Parece prudente evitar la combinación de los IBP con clopidogrel siempre que sea posible. No hay justificación para usar IBP de forma habitual durante el tratamiento con clopidogrel.

Clopidogrel es un antiagregante plaquetario que se usa después de la angioplastia con colocación de stent, por ejemplo, en combinación con aspirina [1,2]. Los inhibidores de la bomba de protones como omeprazol a veces se indican a los pacientes que están tomando antiagregantes plaquetarios, principalmente para prevenir la hemorragia digestiva alta [3,4].

Se ha descrito una interacción farmacocinética entre clopidogrel y omeprazol que puede reducir el efecto antitrombótico de clopidogrel. Con los datos disponibles en 2009, no fue posible establecer si una interacción entre clopidogrel y omeprazol aumenta la incidencia de eventos cardiovasculares. Sin embargo, evitar esta combinación era una estrategia prudente, teniendo en cuenta los argumentos que avalan este riesgo [5].

Desde entonces, otros estudios epidemiológicos han demostrado una mortalidad cardiovascular y una mortalidad por todas las causas mayor en los pacientes que utilizan los IBP por cualquier motivo, en comparación con quienes no los usan [6].

¿Qué más se sabe a mediados de 2021? ¿Indican los datos disponibles de los ensayos clínicos y los estudios epidemiológicos que clopidogrel es menos efectivo cuando se combina con un IBP? ¿Tienen todos los IBP este mismo efecto?

Aumento de la mortalidad
Una revisión sistemática y metaanálisis identificó 47 estudios epidemiológicos y tres ensayos clínicos aleatorizados –publicados entre 2009 y 2018– que compararon a pacientes que tomaban clopidogrel y un IBP con pacientes que solo tomaban clopidogrel [7].

En general, diferencias de aproximadamente 15% a 30%. Según esta revisión sistemática, se ha evaluado la mortalidad por todas las causas en 19 estudios de casos y controles y en estudios de cohortes. Un metaanálisis de estos estudios halló que la mortalidad por todas las causas fue aproximadamente 1,26 veces mayor en los pacientes que tomaban clopidogrel + IBP que en los pacientes que tomaban solamente clopidogrel (intervalo de confianza de 95% (IC95) 1,11-1,42). Sin embargo, cuando el metaanálisis solo tuvo en cuenta los siete estudios más fuertes –es decir, los resultados de ensayos clínicos aleatorizados y los resultados de estudios epidemiológicos ajustados por factores que influencian la elección entre estos tratamientos (puntuación de propensión)– la diferencia pareció ser un poco menor (riesgo relativo (RR) 1,17) y no alcanzó una relevancia estadística. Hubo una heterogeneidad considerable en ambos casos [7].

De manera similar, la mortalidad cardiovascular pareció mayor con clopidogrel + IBP que con clopidogrel (RR 1,21; IC95 1,09-1,34). Cuando el análisis solo tuvo en cuenta los cinco estudios más fuertes, la diferencia pareció ser un poco menor (RR 1,16) y no alcanzó una relevancia estadística [7].

El metaanálisis de los 15 estudios de casos y controles y los estudios de cohorte que evaluaron el riesgo de infarto de miocardio hallaron que el riesgo era mayor con clopidogrel + IBP (RR 1,23; IC95 1,04-1,47). Se detectó una diferencia similar cuando el análisis solo tuvo en cuenta los siete estudios más importantes (RR 1,15; IC95 1,00-1,32) [7].

El metaanálisis de cinco estudios epidemiológicos que evaluaron el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) no mostró un riesgo mayor con clopidogrel + IBP (RR 1,05; IC95 0,85-1,29). Sin embargo, cuando el análisis se redujo a los dos estudios más importantes (estudios epidemiológicos con ajuste de puntuación de propensión), el riesgo fue mayor entre los pacientes que recibían clopidogrel (RR 1,75; IC95 1,45-2,11) [7].

Otros metaanálisis con resultados similares. Varios metaanálisis han producido resultados similares, que demuestran un riesgo apenas mayor, o ninguna diferencia, en los eventos cardiovasculares con clopidogrel en diferentes contextos [8-10].

Un metaanálisis de 11 estudios publicados entre 2012 y 2016 con pacientes que se habían sometido a intervenciones coronarias percutáneas demostró un riesgo mayor de eventos cardiovasculares adversos graves (razón de posibilidades (OR) 1,37; IC95 1,23-1,53) con clopidogrel + IBP que con clopidogrel. El análisis de la mortalidad a corto plazo, que incluyó aproximadamente 32 000 pacientes, demostró un aumento estadísticamente significativo en la mortalidad (OR 1,55; IC95 1,43-1,68). El análisis de la mortalidad a largo plazo, que incluyó aproximadamente 16.000 pacientes, identificó una señal alarmante sobre la seguridad (RR 1,26; IC95 0,99-1,60). Los análisis independientes de los dos ensayos clínicos no hallaron una diferencia en este riesgo, pero no lo descartaron [8].

Otra revisión sistemática con metaanálisis incluyó 23 estudios que informaron el riesgo de eventos cardiovasculares asociados a IBP específicos en pacientes que toman clopidogrel después de un infarto del miocardio o de una intervención coronaria percutánea [9]. En comparación con los pacientes que no tomaban un IBP, se observó un riesgo significativamente mayor de eventos cardiovasculares con omeprazol (16 estudios, OR 1,24), esomeprazol (9 estudios, OR 1,32), lansoprazol (10 estudios, OR 1,39) y pantoprazol (13 estudios, OR 1,24), con intervalos de confianza de 95% de aproximadamente 1,1 a 1,6. Se obtuvieron resultados menos concluyentes con rabeprazol, un IBP poco usado [9].

Interacción farmacocinética entre clopidogrel y los IBP
Clopidogrel es un profármaco: su efecto inhibidor en la agregación plaquetaria solo empieza una vez que varias isoenzimas del citocromo P450 (incluyendo a CYP2C19) lo han convertido en un metabolito activo [11].

La interacción farmacocinética entre clopidogrel y los IBPse ha estudiado en voluntarios sanos [12-16]. Según estos estudios, la reducción más grande de la cantidad de metabolitos activos de clopidogrel se observa con el uso de omeprazol en una dosis de 80 mg por día, seguido de 60 mg por día de esomeprazol y lansoprazol, 20 mg por día de omeprazol y 80 mg por día de pantoprazol, mientras que 30 mg por día de lansoprazol y rabeprazol no afectaron la cantidad de metabolitos activos que se formaron [16].

Un mecanismo que posiblemente explicaría esta interacción farmacocinética es que las IBP inhiben a CYP2C19 [16]. En las pruebas in vitro, lansoprazol, omeprazol, esomeprazol y un metabolito de rabeprazol inhiben a CYP2C19, mientras que pantoprazol prácticamente no tiene ningún efecto inhibidor [17,18]. Además, en los pacientes que genéticamente tienen poca o ninguna actividad del CYP2C19 y toman las dosis recomendadas, el clopidogrel forma menos metabolitos activos y tiene un efecto antiagregante plaquetario más débil [2,19].

Una segunda hipótesis es que los IBP inhiben la glicoproteína-P transportadora, lo que reduce la biodisponibilidad de clopidogrel [16,20,21].

Otra hipótesis es que los IBP aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares independientemente del clopidogrel, y que los pacientes que toman estos medicamentos de manera simultánea corren el riesgo de sufrir una interacción farmacodinámica [6,9,16,22]. Los pacientes que toman IBP pueden tener más enfermedades concomitantes que los pacientes que no los toman, y por ello podrían correr un riesgo mayor de padecer eventos cardiovasculares adversos: cuando se hacen los ajustes hay que tener en cuenta, tanto como sea posible, estas diferencias entre grupos [7,23,24].

Recomendaciones contradictorias
En 2009, la EMA recomendó que se evitara el uso simultáneo de clopidogrel y los IBP [25]. En 2017, la Sociedad Europea de Cardiología recomendó que, cuando se combine clopidogrel y aspirina, “se debería usar habitualmente un IBP no solo en los pacientes con riesgo alto de hemorragia digestiva”, y sugirió escoger entre pantoprazol o rabeprazol [26]. Sin embargo, los estudios que hemos analizado no proveen evidencia que respalde esta elección. Esta postura se basa principalmente en datos sobre la farmacocinética, mientras que se deberían considerar otros datos.

Efectos adversos
A mediados de 2021, los resúmenes de las características del producto en Europa y Francia para los medicamentos que contienen omeprazol o esomeprazol recomendaron evitar el uso simultáneo de clopidogrel [18,27]; los de medicamentos que contienen clopidogrel recomendaron evitar el uso simultáneo de los IBP [2,28].

En la práctica, tenga precaución con los IBP
En 2021, los análisis post hoc de ensayos clínicos y estudios epidemiológicos, que incluyen a decenas de miles de pacientes tratados con clopidogrel, demuestran que, en estos pacientes, el uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP) expone a los pacientes a un aumento de eventos cardiovasculares, una mayor mortalidad cardiovascular y una mayor mortalidad por todas las causas. Los metaanálisis de los datos de los IBP de forma individual han demostrado que todos se asocian a una incidencia mayor de eventos cardiovasculares, sin una diferencia notable entre ellos a pesar de las diferencias farmacocinéticas.

En la práctica, los IBP reducen el efecto antiagregante plaquetario de clopidogrel, lo que tiene consecuencias graves: un incremento del riesgo de eventos cardiovasculares y de la mortalidad. Esto pone en duda el uso habitual de los IBP para prevenir las hemorragias digestivas que puede provocar el efecto antiagregante plaquetario de clopidogrel.

Como regla general, cuando se considera el tratamiento con un IBP, vale la pena hacer un uso cuidadoso de las alternativas. Cuando las medidas no farmacológicas son insuficientes, se pueden tomar antiácidos como bicarbonato de sodio, carbonato de calcio o sales de magnesio cuando se siente malestar, para aliviar los síntomas de la enfermedad por reflujo gastroesofágico. Sin embargo, se debe recomendar a los pacientes que eviten tomar otros medicamentos durante al menos dos horas, porque los antiácidos a menudo interfieren con la absorción gastrointestinal de medicamentos que se toman simultáneamente.

Otra opción es un antagonista H2 de la histamina.

Cuando se combina un IBP con clopidogrel por su eficacia contra el dolor esofágico o gástrico, a pesar de los peligros de esta combinación, es importante proponer un tratamiento que sea lo más corto posible, planear descontinuarlo y explicarle al paciente la importancia de recurrir a un tratamiento diferente si experimenta síntomas de abstinencia.