Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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El pasado mes de octubre, investigué la euforia alrededor de un nuevo fármaco antiviral llamado molnupiravir (marca Lagevrio), desarrollado por Ridgeback Biotherapeutics y Merck Sharp & Dohme (MSD) [1].
Se decía que iba a ser el próximo fármaco revolucionario, la primera píldora oral autorizada para el tratamiento del covid-19. Pero ahora, nuevos datos sugieren que la empresa farmacéutica exageró los beneficios y restó importancia a los daños.
En aquel momento, sólo se contaba con los “datos provisionales” de un ensayo de fase III denominado MOVe-OUT. Un comunicado de prensa de MSD [2] afirmaba que el fármaco podía reducir las hospitalizaciones y la muerte en las personas con covid 19 leve a moderado en un 50%.
A pesar de la escasez de datos, el fabricante consiguió cerrar lucrativos acuerdos con los principales gobiernos internacionales a la espera de recibir la aprobación de las agencias reguladoras de medicamentos.
El organismo regulador del Reino Unido fue el primero en conceder el “permiso condicional de comercialización” para el molnupiravir, y el Secretario de Salud, Sajid Javid, se jactó públicamente de que era un “día histórico” para su país [3], y de que el medicamento “cambiaría la práctica médica” y “sería revolucionario”.
Todo esto fue antes de que se concluyera el ensayo. Durante las semanas siguientes, las agencias reguladoras de medicamentos de EE UU, Japón y Australia [4-6] dieron su visto bueno cuando ya había finalizado el ensayo de fase III.
En Australia, por ejemplo, los médicos de cabecera pueden recetar molnupiravir a los adultos seropositivos con alto riesgo de desarrollar una enfermedad grave [7], y su coste está subvencionado en gran medida por el gobierno.
Pero no todo el mundo está entusiasmado con el medicamento. Francia canceló su pedido [8] y ahora hay informes de que Merck está luchando por conseguir la aprobación en Europa y Canadá, porque los datos son “problemáticos”, según personas familiarizadas con el proceso.
A medida que surgen más datos, algunos expertos advierten contra el uso de molnupiravir, citando las preocupaciones sobre el valor clínico del medicamento y su seguridad.
Datos erróneos en los ensayos
Una editorial de James Brophy, profesor de medicina y epidemiología de la Universidad McGill, publicada en el BMJ [9] afirma que la decisión de autorizar el fármaco fue “prematura”.
El ensayo inicial de fase III MOVe-OUT se cerró antes de tiempo.
“Existen pruebas fehacientes de que los ensayos que se cierran prematuramente tienen más probabilidades de sobreestimar el tamaño del efecto que los ensayos que siguen el calendario establecido”, escribió Brophy.
Además, ninguno de los participantes en el ensayo estaba vacunado y fueron reclutados cuando la variante delta era dominante, lo que pone en duda la generalización de los resultados, ahora que un gran porcentaje de la población está vacunada y la variante dominante es ómicron.
El profesor Brophy dijo: “No se sabe si los beneficios reportados se mantendrán en diferentes poblaciones con diferentes variantes, tratamientos auxiliares y sistemas de salud”.
De hecho, un ensayo realizado en el Reino Unido por la Universidad de Oxford [10], que está reclutando a personas vacunadas durante la ola ómicron, sugiere que el beneficio clínico del molnupiravir podría ser mucho menor cuando se prueba en estas condiciones más relevantes.
Además, dos estudios posteriores sobre el molnupiravir [11, 12] informaron de que “no hubo beneficio clínico ni en pacientes ambulatorios ni en pacientes hospitalizados con covid-19”.
Teniendo en cuenta el exorbitante coste del molnupiravir (US$712 por tratamiento de 5 días), el profesor Brophy afirmó que la autorización del molnupiravir se quedó “muy lejos” de los elevados estándares requeridos para una emergencia pública mundial con recursos sanitarios limitados.
“Nos merecemos y debemos exigir algo más”, añadió.
Y aunque los datos provisionales provocaron un frenesí mediático mundial en octubre del año pasado, la reducción del 50% de las hospitalizaciones y las muertes que figuraba en el comunicado de prensa resultó ser sólo del 30% cuando se completó y publicó el estudio, y la reducción era “apenas significativa”, según los investigadores de Med Check [13].
“La eficacia del molnupiravir en el covid-19 no ha quedado demostrada”, escribieron los autores, que expresaron su preocupación por los problemas de los ensayos tras revisar los datos disponibles.
Por ejemplo, en el ensayo MOVe-IN, que estudió a pacientes hospitalizados con covid-19 hospitalizados, la gravedad inicial de los pacientes no era la misma en ambos grupos: se asignaron pacientes menos graves al grupo de molnupiravir que al grupo placebo.
“A pesar de este grave sesgo a favor del grupo tratado con molnupiravir, se registró un aumento no significativo de muertes en el grupo molnupiravir (13/218=6,0%) en comparación con el grupo de placebo (2/75=2,7%), (p=0,105)”, escribieron.
Los investigadores sugirieron que, si se ajustaba el desequilibrio inicial que favorecía al grupo de molnupiravir, la tasa de mortalidad en el grupo de molnupiravir podría alcanzar la significancia estadística. Por este motivo, pidieron un nuevo análisis de los informes de los ensayos clínicos.
Seguridad cuestionable
El perfil de seguridad de molnupiravir también sigue siendo incierto, ya que el ensayo no tenía la potencia suficiente y no pudo detectar daños clínicamente importantes. El fármaco actúa provocando mutaciones (mutagénico).
“El molnupiravir provoca mutaciones no sólo en los genes virales para evitar su proliferación, sino que también puede suprimir la división celular humana”, escribieron los autores en Med Check. “Lo que más preocupa es la toxicidad en la médula ósea, porque se observó una mielosupresión irreversible (daño total de las células sanguíneas) en [animales]”.
Por este motivo, la OMS afirma [14] que los profesionales de la salud no deben recetar molnupiravir a los niños ni a las personas embarazadas o en periodo de lactancia, ya que no hay suficientes datos de seguridad sobre los efectos del fármaco.
La actividad mutagénica del molnupiravir, en teoría, también podría favorecer la aparición de otras variantes del SARS-CoV-2.
Recientemente, el Consejo Indio de Investigación Médica rechazó por unanimidad la inclusión del molnupiravir en las guías de tratamiento del coronavirus [15], afirmando que tiene ciertos riesgos que justifican la precaución y que “los daños conocidos y desconocidos superan con creces sus supuestos beneficios”.
Reflexiones..
Las agencias reguladoras de medicamentos tienen la misión de garantizar que los nuevos medicamentos sean seguros y eficaces para el público, pero la decisión de autorizar el uso del molnupiravir tiene a muchos científicos cuestionando la competencia e independencia de estos organismos.
Los reguladores han asegurado que la decisión de autorizar el medicamento se produce tras una “rigurosa revisión de su seguridad, calidad y eficacia”.
Pero eso es también lo que dijeron sobre el Tamiflu, y tuvieron que pasar años para exponer la inutilidad del medicamento mientras costaba miles de millones de dólares de los contribuyentes. ¿Cuántos fracasos normativos tolerará el público antes de que cambie algo?
Referencias
Nota de Salud y Fármacos. El artículo de James M Brophy, que menciona Demasi [la referencia 9), además de criticar la metodología y el análisis de los datos del estudio Move-OUT y los resultados sobre la eficacia y seguridad del molnupiravir, dice textualmente (nuestra traducción) “Las decisiones regulatorias no están a la altura de la sabiduría necesaria para gestionar una pandemia” y critica las aprobaciones que se realizan a puerta cerrada, pues “carecen del rigor científico adecuado, e inhiben la realización de otras evaluaciones necesarias y, en última instancia, pueden llevar a que los recursos se asignen de forma que no óptima”. Además, recuerda que tanto las autorizaciones de uso en emergencia como las de comercialización condicionada tienen un listón de eficacia más bajo que las aprobaciones estándar.