Regulación Internacional

Investigadores documentan que más de la mitad de los ensayos de medicamentos para el trastorno de atención por hiperactividad (TDAH) no figuran en las solicitudes de comercialización que presentan las empresas farmacéuticas para el TDAH.

En un nuevo artículo en el Journal of Clinical Epidemiology, los investigadores analizaron los procesos de toma de decisiones de las agencias reguladoras de medicamentos y la forma en que utilizaron los ensayos clínicos al aprobar un medicamento de liberación prolongada para tratar el TDAH. Los investigadores documentaron que más de la mitad de las solicitudes examinadas estaban incompletas, pues faltaban ensayos clínicos. Concluyen ofreciendo sugerencias para mejorar el sistema de regulación de medicamentos, como pedir transparencia total, y la inclusión de todos los ensayos relevantes en la toma de decisiones, entre otras recomendaciones.

Los autores, dirigidos por Kim Boesen del Nordic Cochrane Centre, escriben:

“Hasta donde sabemos, este podría ser el primer informe que investiga sistemáticamente si las agencias reguladoras de medicamentos toman decisiones basándose en todos los ensayos clínicos existentes o solo en una muestra seleccionada. En nuestra cohorte de 13 solicitudes de comercialización de metilfenidato de liberación prolongada para tratar el TDAH en adultos, identificamos que siete (54%) de las solicitudes estaban incompletas”.

Las agencias reguladoras de medicamentos, como la (FDA, basan sus decisiones sobre la aprobación de medicamentos nuevos en los ensayos clínicos presentados por las compañías farmacéuticas. Cuando los ensayos clínicos están patrocinados por la industria farmacéutica, los ensayos se suelen publicar de forma selectiva en las revistas médicas.

Los resultados de los ensayos también suelen informarse de forma selectiva. Como resultado, puede haber diferencias en los estudios publicados en revistas médicas, que son accesibles al público en general, en comparación con los datos sin procesar que se entregan a los reguladores de medicamentos. Los informes que se publican suelen omitir información relacionada con los resultados informados por los pacientes y los daños de la medicación.

En la Unión Europea (UE), se aprobó una legislación que exige la notificación precisa de los resultados de los ensayos de medicamentos. Sin embargo, un estudio reciente encontró que más de la mitad de los nuevos ensayos clínicos en la UE no cumplían con esta legislación [2].

Además, además de las preocupaciones éticas sobre cómo se informan los resultados, también se han criticado las estrategias de las compañías farmacéuticas para reclutar participantes para sus ensayos clínicos, ya que explotan a las personas pobres que están desesperadas por dinero como “conejillos de indias” [3].

Boesen y sus colegas escriben:

“En 2008, se informó que el 31% de los ensayos con antidepresivos que se incluyeron en las solicitudes de comercialización de medicamentos nuevos enviadas a la Administración de Drogas y Alimentos de los EE UU.(FDA) nunca se publicaron en revistas médicas. La mayoría de estos ensayos no publicados no favorecieron al antidepresivo y la FDA los consideró “negativos”.

Si bien el estándar internacional requiere que todas las compañías farmacéuticas presenten un documento al solicitar el permiso de comercialización, incluyendo la información relacionada con la garantía de calidad, los datos de los ensayos clínicos y los estudios no clínicos, como los estudios de toxicología, los estudios han encontrado que este no siempre es el caso.

Por ejemplo, una revisión de los reguladores de medicamentos en Europa y el Reino Unido encontró que los ensayos de los antidepresivos estaban incompletos y tenían inconsistencias internas. Además, una revisión de un medicamento para la influenza encontró que la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la FDA “ignoraron en gran medida” el ensayo más grande en sus procesos de aprobación.

En el estudio actual, los investigadores analizaron los documentos regulatorios de medicamentos disponibles al público relacionados con el metilfenidato de liberación prolongada para el TDAH en adultos. Las agencias reguladoras de medicamentos incluidas en esta revisión son las de EE UU, Australia, Canadá, Japón y Europa.

Los investigadores encontraron que faltaban ensayos en 7 (54%) de las 13 solicitudes de medicamentos que revisaron. Cuando se comunicaron con las agencias reguladoras de medicamentos para preguntar sobre los ensayos que faltaban, la FDA, Health Canada y la Australian Therapeutic Goods Administration (TGA) no respondieron directamente a sus preguntas. El Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) alemán, por otro lado, confirmó que no examinó un ensayo que faltaba.

Boesen y sus colegas ilustran el posible impacto negativo de la falta de ensayos utilizando un ejemplo en el que la FDA aprobó un medicamento para el TDAH basado en dos ensayos patrocinados por Janssen Pharmaceuticals. El revisor médico de la FDA expresó preocupación por los riesgos del medicamento, destacó los posibles riesgos cardiovasculares y sugirió que se completara un tercer ensayo como condición para que se aprobara el medicamento.

Sin embargo, esta recomendación fue rechazada por el líder del equipo y el director de la división correspondiente de la FDA, ya que no creían que fuera factible o ético completar ensayos clínicos adicionales por el tiempo y la logística que requeriría. Además, aunque se presentó información sobre cuatro ensayos controlados con placebo adicionales junto con esta solicitud, la FDA decidió no solicitar estos ensayos.

Además, el mismo medicamento para el TDAH fue aprobado por Health Canada en base a uno de esos ensayos y fue aprobado por TGA en base a dos de esos ensayos, y TGA también enumeró datos relacionados con los efectos nocivos del medicamento de un tercer estudio patrocinado por Janssen.

Curiosamente, la solicitud del medicamento fue rechazada por una agencia reguladora de medicamentos británica, en base a los resultados de los tres ensayos de Janssen, y uno de los revisores comentó:

“La totalidad de los datos es, por lo tanto, débil, con un ensayo exitoso, otro fallido y un ensayo claramente fallido”.

Estos ejemplos enfatizan la importancia de incluir todos los ensayos en los procesos de toma de decisiones. Como en este último caso, la adición del tercer ensayo “claramente fallido” influyó en la decisión de la agencia reguladora británica de rechazar el fármaco.

Además, el lenguaje utilizado en los requisitos para las solicitudes de comercialización de nuevos medicamentos es en gran parte amplio y poco claro, quedando abierto a la interpretación. Por ejemplo, tanto la FDA como la EMA tienen pautas que establecen que todos los ensayos de medicamentos que sean “pertinentes” para poder evaluar el medicamento propuesto deben incluirse en la solicitud. Health Canada usa el lenguaje “todos los ensayos fundamentales”, lo que permite que compañías farmacéuticas hagan su propia interpretación de esos términos, y pueden incluir solo aquellos que proyecten una imagen más favorable del producto.

La falta de claridad en el lenguaje que utilizan las agencias reguladoras de medicamentos se puede entender si se tiene en cuenta el lenguaje que utiliza la agencia en la que confían los reguladores, el Consejo Internacional para la Armonización (ICH), cuya directriz establece que se deben incluir ensayos que sean “pertinentes [para evaluar] la eficacia del medicamento”.

Boesen y sus colegas ofrecen varias ideas para entender por qué algunos ensayos clínicos no se incluyen en los documentos públicos, como que las compañías farmacéuticas deciden deliberadamente excluirlos y el hecho de que las agencias reguladoras de medicamentos no solicitan explícitamente que se presenten todos los ensayos.

Además, señalan que las agencias reguladoras no hacen sus propias revisiones de las bases de datos de los ensayos con medicamentos, sino que confían en el material que se incluye en la solicitud, las agencias reguladoras no siempre se aseguran de que lo que aparece en la solicitud sea correcto, y las propias agencias reguladoras pueden decidir excluir ciertos ensayos, según sus propios criterios.

Las limitaciones del estudio incluyen su dependencia de documentos públicos y el reducido tamaño de la muestra.

Los autores hacen varias recomendaciones para mejorar la regulación de los medicamentos, por ejemplo una mayor transparencia, la inclusión de todos los ensayos de medicamentos relevantes, que las agencias reguladoras realicen sus propias revisiones sistemáticas de las bases de datos de ensayos con medicamentos, aclarar los requisitos de solicitud para evitar lagunas, responsabilizar a las compañías farmacéuticas que no envían todos los datos y mayor colaboración entre las agencias reguladoras de medicamentos a nivel internacional.

Otros han sugerido que se adopte un modelo de “informes registrados” que sean de acceso público y puedan ser revisados por pares incluso antes de que comience el estudio. En estos informes, las preguntas y los criterios de investigación deberían estar claramente definidas y deberían ser aprobadas por los revisores antes de comenzar el ensayo con el fármaco para evitar posibles cambios en los planes de análisis después de que se hayan recopilado los datos.