EE UU y Canadá

La FDA ha publicado dos borradores de guías que abordan el desarrollo de productos de terapia génica para humanos que incorporan la edición del genoma de las células somáticas humanas y los productos de células T de receptores antigénicos quiméricos (CAR).

Incorporación de la edición del genoma
En el borrador de guía sobre productos de terapia génica para humanos que incorporan la edición del genoma humano [1], la FDA ofrece recomendaciones sobre la información que se debe incluir en una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND investigational new drug). El borrador de guía, publicado el 15 de marzo por el Centro de Evaluación e Investigación Biológica (CBER) de la FDA, ofrece información sobre los componentes del diseño, de la fabricación y de las pruebas que habrá que hacer para generar evidencia, la fabricación y las pruebas con el producto, y los estudios preclínicos y clínicos.

“La FDA evalúa los productos [de edición del genoma] en humanos utilizando una estrategia científica que sopesa los beneficios y los riesgos de cada producto”, escribió la agencia. “El perfil de beneficios y riesgos de cada producto depende de la indicación propuesta y de la población de pacientes, del alcance y la duración del beneficio terapéutico alcanzado y de la disponibilidad de opciones terapéuticas alternativas. Algunos de los riesgos específicos asociados con las estrategias [de edición del genoma] incluyen la edición fuera del objetivo, las consecuencias no deseadas de la edición dentro y fuera del objetivo, y los efectos desconocidos a largo plazo de la edición dentro y fuera del objetivo.”

La FDA recomienda que los patrocinadores del producto utilicen la plataforma de diseño que mejor se aplique a su objetivo genómico y al tipo de modificación prevista. El IND debe incluir una descripción de los procesos de diseño y cribado y una justificación de ese acercamiento. La FDA también recomienda que el IND incluya las secuencias de los componentes de edición del genoma. “Recomendamos a los patrocinadores que optimicen los componentes [de edición del genoma] para, en la medida de lo posible, reducir el potencial de modificación del genoma fuera del objetivo”, según el borrador de la guía.

Los componentes de edición del genoma se pueden administrar in vivo o se pueden utilizar para modificar células ex vivo. Cuando los componentes se administran in vivo en forma de ADN, ARN y/o proteínas a través de nanopartículas, la FDA considera que los componentes de edición del genoma son ingredientes farmacéuticos activos o sustancias farmacológicas. Cuando se encuentra en su formulación final para la administración in vivo, un componente de edición del genoma se considera generalmente un producto farmacéutico, escribió la FDA. Si el componente de edición del genoma se utiliza para modificar células ex vivo, la calidad del componente se considera “crítica” para la fabricación del producto final.

El IND debe contener una descripción detallada del proceso de fabricación, el plan de pruebas y los procedimientos analíticos que se utilizaron para las pruebas. El borrador de la guía detalla los datos específicos de fabricación y las pruebas necesarios para cada tipo de producto de edición genómica.

En cuanto a los estudios preclínicos, el borrador de la guía recomienda la realización de estudios de prueba de concepto in vitro e in vivo para establecer la viabilidad y apoyar la justificación científica para utilizar el producto en un ensayo clínico. La FDA también recomienda realizar estudios preclínicos de seguridad que permitan identificar los posibles riesgos asociados a la administración del producto. Por último, la agencia recomienda estudios de biodistribución, que pueden proporcionar información sobre el alcance de la actividad de edición en los tejidos objetivo y no objetivo.

En los estudios clínicos, el objetivo de los patrocinadores debe ser abordar el riesgo del producto en sí mismo, así como los riesgos asociados a la edición dentro y fuera de la diana, que se asocian a la edición del genoma. El diseño de los ensayos clínicos debe incluir una selección adecuada de los pacientes, una estrategia eficiente y segura de administración (como la dosificación basada en datos), un control adecuado de la seguridad, criterios de valoración apropiados y el monitoreo de la seguridad a largo plazo, al menos 15 años después de la primera administración.

Desarrollo de productos con células CAR T
En el borrador de la guía sobre el desarrollo de productos de células CAR T [2], la FDA ofrece información sobre elementos químicos, de fabricación y control (CMC); farmacológicos y toxicológicos; diseño de estudios clínicos; y recomendaciones específicas para productos de células CAR T autólogas o alogénicas.

“En todas las fases de desarrollo, el énfasis de la CMC es la seguridad del producto y el control de la fabricación”, declaró la FDA en el borrador de guía recién publicado. “Recomendamos que las células CAR T se desarrollen siguiendo la estrategia del ciclo de vida del producto, donde la información se puede recopilar a lo largo del desarrollo del producto y presentarse de forma adecuada durante cada etapa”.

La FDA señaló que los patrocinadores harán cambios en el diseño y el proceso de fabricación de las células CAR T o en las instalaciones de fabricación durante el desarrollo o después de la aprobación. Sin embargo, los cambios que incluyan la construcción de CAR o el cambio de un producto autólogo a uno alogénico generalmente darían lugar a un nuevo producto que tendría que ser presentado a través de una nueva IND. Cada cambio se evalúa “caso por caso” y se debe comunicar a la agencia a través de una enmienda al IND solicitando asesoramiento o una solicitud de reunión formal.

La guía también resume las consideraciones a tener en cuenta durante las pruebas preclínicas en relación al componente vectorial y al componente celular de la célula CAR T, así como para las pruebas in vivo, y las pruebas adicionales que se puedan requerir para las células CAR T con modificaciones. “Las células CAR T pueden incluir componentes adicionales en el transgén, como genes suicidas, genes de detección/selección o elementos inmunomoduladores. También se pueden utilizar técnicas de edición o silenciamiento de genes para modificar las células CAR T con el objetivo de reducir la inmunogenicidad (por ejemplo, para las células CAR T alogénicas) o aumentar la actividad o la persistencia”, escribió la FDA. “Se pueden requerir pruebas preclínicas adicionales para las nuevas moléculas accesorias y modificaciones genéticas para evaluar la funcionalidad de elementos específicos y la seguridad del producto en investigación”.

El borrador de la guía también ofrece consideraciones para el desarrollo clínico de fase temprana de las células CAR T en pacientes con cáncer. Según la FDA, el objetivo de estas pruebas clínicas tempranas debe incluir la seguridad, la determinación de la dosis óptima, los estudios farmacocinéticos/farmacodinámicos, la evaluación de la eficacia y la selección de una población adecuada para posteriores estudios clínicos.