Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Mayor incidencia de estado epiléptico convulsivo y riesgos cardiovasculares graves a largo plazo
NO ES ACEPTABLE
En dos ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo –que duraron pocos meses, a pesar de que el síndrome de Dravet es una enfermedad crónica– añadir fenfluramina a un tratamiento antiepiléptico previo aumentó la incidencia del estado epiléptico, aunque redujo la frecuencia general de las crisis convulsivas. Se desconoce el impacto a largo plazo sobre el desarrollo psicomotor y la mortalidad en los niños. La fenfluramina puede provocar valvulopatías e hipertensión pulmonar; esta es la razón por la que se dejó de usar como supresor del apetito. También puede causar trastornos neuropsiquiátricos y otros trastornos cardiovasculares. En la práctica, la fenfluramina no es una opción aceptable para los niños que tienen crisis convulsivas frecuentes a pesar de estar recibiendo un tratamiento antiepiléptico optimizado.
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El síndrome de Dravet es una forma rara y grave de epilepsia infantil, por lo general de origen genético. La enfermedad se presenta antes de los dos años con crisis convulsivas, especialmente convulsiones tónico-clónicas que a menudo son desencadenadas por la fiebre. Entre el año y los cuatro años, las convulsiones tónicoclónicas se vuelven más frecuentes y aparecen otros tipos de convulsiones, especialmente mioclónicas. La gravedad de las convulsiones se relaciona en especial con el estado convulsivo epiléptico, que son crisis convulsivas prolongadas que duran más de 30 minutos y pueden provocar secuelas neurológicas o ser mortales. Por lo general, las convulsiones se asocian a otros trastornos neurológicos, como la falta de coordinación de los movimientos o la hipotonía, así como también trastornos del desarrollo psicomotor y trastornos de conducta. Aproximadamente el 15% de los niños con síndrome de Dravet mueren antes de los 10 años [1-3].
Algunos antiepilépticos tienen una eficacia parcial. En el síndrome de Dravet, los antiepilépticos suelen reducir el número de convulsiones sin prevenirlas del todo, y, por lo tanto, se usan en combinación. El tratamiento de primera línea es ácido valproico, posiblemente combinado con clobazam. A veces también son útiles otros medicamentos antiepilépticos como stiripentol, topiramato y cannabidiol (a). Por otro lado, algunos antiepilépticos como carbamazepina y lamotrigina pueden empeorar la enfermedad y por eso es mejor evitarlos [1].
¿Qué hay de nuevo?
La fenfluramina es una anfetamina. Se autorizó su uso en todo el mundo en la década de 1960 por sus propiedades para suprimir el apetito y ayudar a los pacientes obesos a perder peso. Se utilizaba en dosis de 60 mg a 120 mg por día. La fenfluramina se retiró del mercado a nivel mundial varias décadas más tarde, porque, cuando se utilizaba durante al menos tres meses, provocaba valvulopatías irreversibles e hipertensión arterial pulmonar, que en algunos casos fue mortal. Sin embargo, los datos del seguimiento a 21 pacientes con síndrome de Dravet que recibieron fenfluramina después de que fuera retirada del mercado sugirieron que puede tener alguna eficacia contra esta enfermedad. Para estos pacientes, generalmente se utilizaban dosis de 10 mg a 20 mg al día, ajustando las dosis a 0,8 a 1 mg/kg para niños pequeños y 0,1 a 0,3 mg/kg para pacientes mayores [4-7].
Enla Unión Europea, se ha autorizado la fenfluramina (Fintepla) para tratar a pacientes con síndrome de Dravet de dos años en adelante, en combinación con antiepilépticos. Se piensa que ejerce efectos antiepilépticos al aumentar la liberación de serotonina, pero se desconoce su mecanismo de acción exacto en el síndrome de Dravet [6,8].
Si se agrega fenfluramina al tratamiento antiepiléptico en el síndrome de Dravet, ¿es más eficaz para reducir la mortalidad y mejorar el desarrollo psicomotor de los niños que otros antiepilépticos complementarios, especialmente el cannabidiol? Si no lo hace, ¿reduce la incidencia de estados convulsivos o las crisis convulsivas? En vista de su eficacia, ¿son aceptables sus graves efectos adversos de tipo cardíaco?
Dos ensayos clínicos controlados con placebo con muchas fallas metodológicas. Ningún ensayo clínico aleatorizado ha comparado la fenfluramina con un antiepiléptico en el tratamiento del síndrome de Dravet. Su evaluación se basa principalmente en dos ensayos clínicos aleatorizados de doble ciego frente a un placebo, con un total de 206 pacientes, de entre 2 y 19 años (incluyendo siete adultos jóvenes), como tratamiento complementario al tratamiento antiepiléptico que no se consideraba lo suficientemente efectivo [4-6].
En un estudio, se dividió a 119 pacientes (promedio de edad de ocho años) en tres grupos, y recibieron diariamente fenfluramina (0,2 mg/kg o 0,7 mg/kg) o un placebo durante 14 semanas. Los niños también recibieron entre uno y cinco (normalmente dos o tres) medicamentos antiepilépticos, pero no stiripentol. Algunas características importantes eran diferentes en los grupos que recibieron fenfluramina y placebo: en particular, los pacientes en el grupo de fenfluramina tenían un promedio de 18 ataques convulsivos por mes, frente a 29 en el grupo placebo. Esto podría haber sesgado los resultados [4,5].
En el otro estudio, 87 pacientes (promedio de edad de 9 años) recibieron diariamente 0,4 mg/kg de fenfluramina o un placebo durante 15 semanas, además del tratamiento antiepiléptico con stiripentol, por lo general con otros dos o tres antiepilépticos. En este estudio, los grupos tampoco eran absolutamente comparables. En particular, los pacientes en el grupo fenfluramina tuvieron un promedio de 12 ataques no convulsivos por mes, frente a 4 en el grupo placebo [4,5].
Las agencias reguladoras de Europa y EE UU (la EMA y la FDA) identificaron varias fallas metodológicas durante las inspecciones en cuatro centros que participaron en los ensayos clínicos. Por ejemplo, varios fallos resultaron en que los datos de las convulsiones se recopilaran de manera retrospectiva, a veces un año después de haber ocurrido, aunque los protocolos especificaban que se hiciera diariamente usando un registro electrónico. La FDA informó que los datos de aproximadamente 9% de los pacientes en cada estudio se recabaron de manera retrospectiva. Además, se tuvieron en cuenta las convulsiones que experimentaron algunos pacientes después del período de 14 o 15 semanas que se especificaba en el protocolo. La FDA opinó que estas fallas no parecían tener un impacto notable en los resultados de los estudios. Pero las preocupaciones sobre la calidad de los métodos para recopilar los datos ponen en duda la confiabilidad de los resultados, lo que reduce la fortaleza de la evidencia que ofrecen estos ensayos clínicos [4,5,9].
El seguimiento de los pacientes en estos ensayos clínicos fue demasiado corto para evaluar los efectos a largo plazo de la fenfluramina sobre la mortalidad y el desarrollo psicomotor de los niños y sus efectos cardíacos.
Mayor incidencia de estados convulsivos epilépticos. En un estudio, el estado convulsivo epiléptico se informó en 35% de los pacientes en el grupo tratado con 0,7 mg/kg de fenfluramina, frente a 25% en el grupo placebo (no hay datos sobre el grupo de 0,2 mg/kg). En el otro estudio, 33% de los pacientes en el grupo que recibió 0,4 mg/kg de fenfluramina tuvieron un episodio de estado convulsivo epiléptico, frente a 18% en el grupo placebo. Esta fue una conclusión secundaria, porque no hay ningún análisis estadístico disponible [5].
En un estudio, la proporción de pacientes que experimentaron una reducción igual o superior al 50% en la frecuencia de las crisis convulsivas, sin importar su gravedad, fue: 34% en el grupo de 0,2 mg/kg de fenfluramina; 70% en el grupo de 0,7 mg/kg fenfluramina; y 8% en el grupo placebo (p<0,01). En el otro estudio, fue de 53% en el grupo de 0,4 mg/kg fenfluramina, frente a 5% en el grupo placebo (p<0,01) [4-6,9].
La proporción de pacientes que no tuvieron más crisis convulsivas fue de aproximadamente 8% en los grupos de fenfluramina de 0,2 y 0,7 mg/kg; en el grupo de fenfluramina de 0,4 mg/kg fue de 2,5%, y cero en el grupo placebo [4,9]. Esta clara mejora se debe comparar con el aumento de la incidencia del estado epiléptico convulsivo, que afectó a entre 10% y 15% de los pacientes en los grupos tratados con fenfluramina.
Efectos adversos cardiovasculares y neuropsiquiátricos de las anfetaminas. Lafenfluramina puede provocar los efectos adversos de las anfetaminas, en especial: trastornos cardiovasculares, incluyendo taquicardia, hipertensión, valvulopatías e hipertensión pulmonar; trastornos neuropsiquiátricos, incluyendo insomnio, temblores, irritabilidad, depresión y alucinaciones; trastornos gastrointestinales, incluyendo sequedad bucal y cólicos; y trastornos urológicos. Las anfetaminas también exponen a los pacientes al riesgo de adicción [7,10].
Los efectos adversos de fenfluramina como tratamiento complementario al tratamiento antiepiléptico para el síndrome de Dravet se analizaron principalmente usando los datos de los dos ensayos clínicos mencionados anteriormente, en los que el seguimiento duró menos de seis meses. El 93% de los pacientes en los grupos de fenfluramina experimentaron al menos un evento adverso, frente al 77% en los grupos placebo. Los efectos adversos más frecuentes fueron pérdida del apetito (37% frente a 8%), pérdida de peso (con 19% frente a 2% perdiendo el 7% o más de su peso corporal), diarrea (23% frente a 6%), fatiga (19% frente a 5%), somnolencia (25% frente a 11%), alteraciones en ecocardiogramas (16% frente a 6%), hipertensión (8% frente a 4%), temblores (5% frente a ningún caso), y alteraciones del comportamiento (6% frente a ningún caso). Los trastornos del sueño (incluyendo insomnio) se informaron más frecuentemente en los grupos de fenfluramina (no se ofrecieron datos cuantitativos) [4].
Cuatro pacientes murieron durante los ensayos clínicos de fenfluramina para tratar el síndrome de Dravet, todos por muerte súbita. Todos estaban recibiendo fenfluramina, pero no es estableció una relación causal con el medicamento [4].
La fenfluramina en solución oral contiene parahidroxibenzoatos y dióxido sulfuroso; estos pueden provocar reacciones alérgicas [8]. Se desconocen los efectos a largo plazo de fenfluramina en el crecimiento.
Valvulopatías e hipertensión arterial pulmonar, especialmente con el uso prolongado. Durante los casi 30 años desde que se empezaron a utilizar las anfetaminas, incluyendo la fenfluramina, como supresores del apetito, se ha reunido una gran cantidad de datos de farmacovigilancia. Estos datos muestran un riesgo de valvulopatía e hipertensión arterial pulmonar, especialmente con su uso prolongado. Algunos casos de hipertensión pulmonar fueron mortales, y las valvulopatías generalmente fueron irreversibles y requirieron cirugía [7].
Por ejemplo, en un estudio realizado en EE UU con 579 pacientes con hipertensión arterial pulmonar, el uso de fenfluramina fue aproximadamente 7,5 veces más frecuente entre 205 pacientes para los que no se había identificado la causa de su hipertensión arterial pulmonar, en comparación con los que tenían una causa identificada (intervalo de confianza 95% (IC95) 1,7-32,4). En otra serie de 934 pacientes tratados con dexfenfluramina o fenfluramina + fentermina, la insuficiencia valvular aórtica afectó al 4,2% de los pacientes que habían usado fenfluramina durante tres meses o menos, al 13% que la usaron más de tres meses, y al 21% que la consumieron más de 18 meses [7].
Durante los ensayos clínicos en niños con síndrome de Dravet, la insuficiencia mitral, que se observó con ecocardiografía, se informó en 21% de los pacientes en los grupos de fenfluramina, frente a 10% de los pacientes en los grupos placebo. El período de seguimiento de menos de seis meses fue demasiado corto para evaluar el riesgo de empeoramiento de la valvulopatía y de la hipertensión arterial pulmonar [4,5].
El resumen de características del producto (RCP) recomienda monitoreo con ecocardiogramas cada seis meses durante los primeros dos años, y después anualmente. El acceso a fenfluramina está sujeto a algunas condiciones impuestas por la Comisión Europea, que en parte buscan garantizar que se realice el monitoreo cardíaco: “Antes de comercializar Fintepla en cada Estado miembro, el titular del permiso de comercialización debe acordar el contenido y el formato de los materiales educativos y el programa de acceso controlado […] con las autoridades nacionales competentes. […] [Este programa] se implementará para confirmar que los médicos prescriptores han sido informados de la necesidad de realizar monitoreos cardíacos periódicos a pacientes que toman Fintepla, debido al riesgo de valvulopatías e hipertensión arterial pulmonar” [6,8].
Sobredosis posiblemente mortales. En la literatura médica, se han informado aproximadamente 50 casos de sobredosis de fenfluramina. Diez de esos casos fueron mortales, ocho de ellos involucraron a niños. La muerte fue precedida en particular por convulsiones, coma o paro cardiorrespiratorio. La dosis ingerida fue entre 200 mg y 2000 mg. La dosis tóxica parece ser inferior a 5 mg/kg. Una dosis entre 5 mg/kg y 10 mg/kg puede provocar convulsiones y coma [4,5].
Alto potencial de interacción farmacológica. Fenfluramina es metabolizada principalmente por las isoenzimas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2B6 y CYP2D6. Por lo tanto, se pueden esperar muchas interacciones farmacológicas con inductores o inhibidores de estas isoenzimas, que reducirían o aumentarían los efectos de la fenfluramina. Una interacción importante es la que tiene con stiripentol, que inhibe la isoenzima CYP1A2. Su uso simultáneo con fenfluramina aumenta los niveles plasmáticos de fenfluramina, por lo que se recomiendan dosis más bajas de fenfluramina cuando se combinan estos dos medicamentos [8,11].
Además, fenfluramina inhibe a CYP2D6 e induce a CYP2B6 y CYP3A4, por lo que es probable que ocurran interacciones cuando se usa fenfluramina de manera simultánea con fármacos que son sustrato de estas isoenzimas del citocromo P450 [8].
Las interacciones farmacodinámicas que provocan el síndrome serotoninérgico son probables cuando se combina fenfluramina con otros medicamentos serotoninérgicos como los antidepresivos, o con medicamentos que afectan la transmisión serotoninérgica como los neurolépticos [8].
Evitar el embarazo. Los estudios con animales no han demostrado efectos nocivos de fenfluramina en la reproducción. Los datos limitados en humanos provienen de menos de 300 embarazos expuestos. Como precaución, el RCP recomienda evitar el uso de fenfluramina durante el embarazo [8].
Además, la fenfluramina se debe usar con antiepilépticos, algunos de los cuales (como ácido valproico) se sabe que representan un peligro para el feto [8,11].
Envases: riesgo de intoxicación y errores. La ampolla de Fintepla que se ofrece en el envase tiene una tapa de seguridad para niños y contiene entre 132 mg y 792 mg de fenfluramina, dependiendo del tamaño de la ampolla. Estas dosis son tóxicas, especialmente para niños. Los profesionales de la salud deberían enfatizar la importancia de mantener este medicamento fuera del alcance de los niños [8].
El envase de Fintepla también contiene jeringas de 3 ml y 6 ml, graduadas por mililitro. La cantidad de medicamento que se administra determinará cuál es la jeringa más apropiada para preparar la dosis. Las dosis de menos de 3 ml se pueden medir con más exactitud con la jeringa de 3 ml [8]. Los farmacéuticos deberían retirar una de las jeringas cuando entreguen este medicamento y dejar solo la de capacidad más apropiada, para prevenir errores en la administración.
Las jeringas graduadas en mililitros son una mala elección para preparar dosis expresadas en mg/kg, ya que los usuarios necesitan convertir la cantidad prescrita en miligramos a la cantidad de mililitros que se deben administrar, lo que aumenta el riesgo de errores. Los cuadros para calcular las dosis que se ofrecen en el RCP ayudan a reducir el riesgo de cometer esos errores, pero estos cuadros no aparecen en el prospecto para el paciente. Para ayudar a prevenir errores con las dosis, la prescripción debería expresar la dosis en mililitros y en miligramos. Esta conversión se podría evitar si la compañía ofreciera jeringas hechas específicamente para administrar Fintepla, graduadas en miligramos [12].
Durante estos ensayos clínicos, se detectaron errores de administración o prescripción en cuatro pacientes que recibieron dosis diarias que sobrepasaban 1 mg/kg de fenfluramina [5].
En la práctica
El síndrome de Dravet es una forma rara y grave de epilepsia. Los datos de evaluación de fenfluramina como tratamiento complementario al tratamiento antiepiléptico que no se consideraba lo suficientemente efectivo demostró que reduce la frecuencia general de las crisis convulsivas, pero aumentó la frecuencia del tipo más grave, el estado epiléptico convulsivo: entre 10% y 15% más de pacientes sufrieron estados epilépticos convulsivos durante los ensayos clínicos. Los estudios fueron demasiado cortos (menos de seis meses) para calcular el impacto de las crisis convulsivas graves en el desarrollo psicomotor de los niños. Lo mismo sucede con los efectos adversos cardíacos graves, pero se sabe que su incidencia aumenta con la exposición a fenfluramina. El aumento de muertes por causas desconocidas en los grupos expuestos a fenfluramina es una señal de seguridad que se debe tener en cuenta. La Autoridad Nacional de Salud de Francia subestimó estos frecuentes efectos adversos graves al evaluar este tratamiento, y se concentró solo en la reducción de la frecuencia de las crisis convulsivas. Las importantes medidas administrativas impuestas por la Comisión Europea para el acceso a este medicamento, así como el monitoreo que se exige, son un indicativo de lo peligrosa que es la fenfluramina.
No hay suficiente evidencia sobre la eficacia de la fenfluramina para justificar su uso: no debería utilizarse en pacientes con el síndrome de Dravet, aun cuando las convulsiones sigan siendo frecuentes a pesar de haber optimizado el tratamiento.
Notas.
Búsqueda de la literature hasta el 2 de agosto de 2021