Introducción
Esta edición de Healthcare Papers sobre medicamentos caros para enfermedades raras (expensive drugs for rare diseases o EDRDs) es muy oportuno. Según el informe anual de 2021 de la Junta de Revisión de Precios de Medicamentos Patentados (Patented Medicine Prices Review Board o PMPRB), publicado recientemente, los medicamentos caros para enfermedades raras han pasado de representar el 1,7% del gasto farmacéutico en 2012 al 12,2% en 2021, con una tasa de crecimiento anual compuesta, entre 2012 y 2021, del 31,7%, frente al 6,0% de todos los medicamentos de venta con receta (PMPRB 2022).

Aunque los medicamentos caros para enfermedades raras se prescriben para una amplia variedad de enfermedades, en 2021, tres cuartas partes de todo el gasto en estos medicamentos se destinaron a productos oncológicos, con las ventas de lenalidomida (Revlimid) alcanzando $537,7 millones (PMPRB 2022). Al mismo tiempo, un informe reciente de EE UU no reveló que no hay una relación entre las medidas de beneficio y el precio de los medicamentos contra el cáncer. Los fármacos oncológicos aprobados por su efecto en la mejora de la supervivencia global, tenían un coste medio inferior al de los fármacos aprobados utilizando criterios de valoración indirectos, como la supervivencia sin progresión o la tasa de respuesta global (Miljkovi’c et al. 2022).

Este descubrimiento sobre la falta de relación entre los beneficios y los precios es especialmente preocupante ya que (según mi investigación inédita) 52 de los 61 nuevos medicamentos oncológicos aprobados en Canadá entre 2015 y 2020 se basaron en criterios de valoración inditrectos. Según un estudio europeo, es poco probable que haya evidencia clínica definitiva para la gran mayoría de esos medicamentos. De los 39 medicamentos oncológicos que la EMA aprobó, sin ningún beneficio significativo demostrado sobre la supervivencia o la mejora de la calidad de vida, solo seis habían generado esa evidencia tras un seguimiento mínimo de 3,3 años (Davis et al. 2017).

Haciendo referencia al mensaje entre los astronautas del Apolo 13 y el Centro de Control de la Misión de la NASA: “Canadá, tenemos un problema”. Sirrs y colaboradores (2023a), y los distintos comentaristas de esta edición, analizan este problema y qué hacer al respecto.

Cómo pagar los medicamentos caros para enfermedades raras
En los años ochenta y noventa, el objetivo de las empresas farmacéuticas era sacar al mercado medicamentos para enfermedades crónicas frecuentes en los países industrializados y venderlos a un precio modesto: el modelo “de grandes ventas (blockbuster)”, en el que el objetivo era generar ingresos por US$1.000 millones anuales. Pero a medida que las patentes de estos fármacos lucrativos, como el Lipitor, empezaron a caducar, y al darse cuenta de que ya se habían agotado las oportunidades más fáciles para enriquecerse, el modelo cambió a uno “especializado”. Como señalan Sirrs et al. (2023a), este movimiento se vio impulsado por la aprobación de la Ley de Medicamentos Huérfanos (1983) en EE UU y legislaciones similares en otros países, así como por la rápida expansión del uso de terapias biológicas.

El desarrollo de estas nuevas terapias, diseñadas para tratar enfermedades raras (aquellas que afectan a menos de cinco de cada 10.000 personas), fue menos costoso, puesto que los ensayos clínicos se realizaron en poblaciones más pequeñas (Jayasundara et al., 2019), pero el precio de los medicamentos se fijó en función de lo que podía aceptar el mercado, por lo que solo eran asequibles a través de seguros privados o (más probablemente) públicos. Además, no se podía contar con que la competencia bajara los precios, como en el caso de los medicamentos genéricos. Los biosimilares tardan en llegar al mercado canadiense y para muchos biológicos no hay un equivalente , y cuando sí existen, no suelen ofrecer ahorros sustanciales en los precios (PMPRB 2019).

¿Cómo deberíamos pagar por estos medicamentos? Sirrs et al. (2023a) abogan por pagar únicamente los fármacos que ofrezcan una buena relación calidad-precio y que estén respaldados por evidencia. Afirman que “en lugar de pagar precios iniciales basados en un máximo beneficio hipotético, deberíamos crear un modelo más realista de riesgo compartido que fije los precios de forma más razonable hasta que haya datos adicionales que validen la publicidad exagerada” (Sirrs et al. 2023a: 23). Como parte de ese proceso de recopilación de datos adicionales, promueven el uso de Evidencia de la Práctica Clínica (RWE), posiblemente haciendo obligatorio que los pacientes aporten sus datos para recibir financiación. Stevenson (2023) retoma el uso de la Evidencia de la Práctica Clínica que emplearía un estrategia pancanadiense para recabar información y señala que esto requerirá “una colaboración eficaz entre los profesionales de la salud, los beneficiarios de [medicamentos para enfermedades raras], las compañías farmacéuticas y los financiadores gubernamentales” (p. 30). Douglas (2023) está de acuerdo en que 13 regímenes postcomercialización individuales, uno para cada provincia y territorio, es “poco realista, ineficaz e inútil si se tiene en cuenta el número de pacientes con cada enfermedad rara” (p. 68).

Una forma de generar estos datos es mediante el uso de acuerdos de acceso administrado, que, como lo describen McPhail y Bubela (2023), utilizan “una variedad de mecanismos de generación de precios y evidencias para apoyar la toma de decisiones basadas en el valor” (p. 59). Los precios pueden subir o bajar, dependiendo de la evidencia. Hollis (2023) es el único comentarista que aborda directamente la importancia de utilizar los gastos de desarrollo para fijar los precios. Señala que basar el reembolso en el coste medio del desarrollo de nuevos medicamentos ya se ha aplicado en el programa piloto de suscripción antimicrobiana del Reino Unido. También puntualiza que los precios de los medicamentos se deben fijar de modo que no generen ganancias excesivas para el vendedor.

Sin embargo, ninguno de los artículos de esta colección recomienda exigir a las empresas que abran sus libros contables y justifiquen los costes del desarrollo del medicamento. Tampoco sugieren que, dada la participación pública en el desarrollo de fármacos (ya sea directa o indirectamente), parte del valor del medicamento debe recaer en el público, en forma de precios más bajos.

Ética y los medicamentos caros para enfermedades raras
Por supuesto, el precio no es la única cuestión importante para decidir sobre la cobertura de los medicamentos caros para enfermedades raras. La ética debe estar siempre en el centro de la toma de decisiones. Normalmente, se gastan grandes sumas de dinero en individuos aislados, cuando este dinero también podría destinarse a “maximizar el beneficio global que la sociedad recibe de las inversiones públicas”, en palabras de Sirrs et al. (2023a: 21), lo que saca a la luz la tensión entre utilidad social y justicia. Para Sirrs et al. (2023a), esta tensión debe resolverse mediante la justicia procedimental, es decir, tomando decisiones de forma que inspiren “fe en los afectados, quienes se inclinarán a seguir la decisión incluso si va en contra de sus intereses personales” (p. 22). Stevenson (2023) también apoya firmemente “integrar los principios de justicia procesal y mayor transparencia en todo el proceso de toma de decisiones, es decir, ser específicos, justos y transparentes en todo momento” (p. 31).

Sirrs et al. (2023a) mencionan la “regla del rescate” como una de las cuestiones éticas clave que hay que tener en cuenta cuando pensamos en cómo se van a financiar los medicamentos caros para enfermedades raras. En resumen, la regla del rescate se puede definir como el imperativo ético de salvar vidas individuales incluso cuando el dinero se podría gastar de forma más eficiente para evitar muertes en la población general. Keating se pregunta si la base racional para la distribución de recursos, recomendada por Sirrs et al. y Stevenson, es suficiente para disipar las preocupaciones sobre cómo se distribuye el dinero: “Los ciudadanos no son actores racionales”; por lo tanto, “[l]a percepción de la legitimidad de las conclusiones de una deliberación sobre cuestiones tan delicadas siempre seguirá estando en riesgo, incluso cuando se establecen bajo condiciones ideales de discurso” (Keating 2023: 42-43).

La evidencia sobre los medicamentos caros para enfermedades raras
Tanto la ética como la financiación se basan en la premisa de que los medicamentos caros para enfermedades raras ofrecen más beneficios que perjuicios, y todos los autores, de un modo u otro, así lo reconocen. Sin embargo, la evidencia detrás de los medicamentos caros para enfermedades raras a veces puede ser insuficiente, al menos en las fases iniciales de su uso. En nuestra prisa por administrar estos medicamentos a los pacientes lo antes posible, estamos dispuestos a tolerar limitaciones, a menudo inevitables, en los ensayos clínicos, como los estudios de un solo brazo, el uso de criterios de valoración indirectos y la falta de aleatorización y cegamiento, que limitan nuestros conocimientos sobre los daños y beneficios (Kesselheim et al. 2011). En el caso de los medicamentos oncológicos, Jenei y Gyawali (2023) señalan: “La mayoría de estos estudios no recogen resultados relevantes centrados en el paciente, como la supervivencia global o la calidad de vida. Además, los análisis inadecuados por subgrupos y la elevada frecuencia de cruzamientos pueden sesgar los resultados de los estudios” (p. 47). El resultado es que la evidencia para los fármacos para tipos de cáncer poco frecuentes está muy por debajo de la esperada en los tipos de cáncer más habituales.

Adquirir más evidencia sobre los medicamentos caros para enfermedades raras puede llevar mucho tiempo. Se necesitó una década para acumular los datos que demostraran que la agalsidasa alfa o la agalsidasa beta —utilizadas en el tratamiento de la enfermedad de Fabry— tenían un efecto limitado sobre la calidad de vida y la progresión al daño terminal de órganos. Esta modesta eficacia significaba que el coste por año, libre de daño terminal de órganos, era de millones de euros (Rombach et al. 2013). Los prolongados seguimientos tras la autorización de los medicamentos caros para enfermedades raras son frecuentes, e incluso cuando los estudios postcomercialización no logran demostrar su eficacia, los fármacos pueden seguir comercializándose (Gyawali et al. 2021; Lexchin 2021).

Es probable que la Evidencia de la Práctica Clínica sea cada vez más importante en la recopilación de evidencias. La Evidencia de la Práctica Clínica puede ser extremadamente valiosa, especialmente como indicador de efectos secundarios inesperados, pero el uso de la Evidencia de la Práctica Clínica se está extendiendo más allá de la mera detección de daños inusuales. Como en todas las formas de evidencia, la calidad es lo que cuenta, y la Evidencia de la Práctica Clínica puede tener limitaciones significativas, “incluyendo los conflictos con la fuente de financiación, la fragmentación de las poblaciones de pacientes entre registros rivales y la captura incompleta de datos” (Sirrs et al. 2023a: 19). El reconocimiento de estos problemas de calidad está detrás de la iniciativa de la Agencia Canadiense De Medicamentos y Tecnologías En Salud de desarrollar un plan de acción canadiense para optimizar el proceso de integración de la Evidencia de la Práctica Clínica en la toma de decisiones, tanto reguladoras como de reembolso, en Canadá (Tadrous et al. 2020).

Múltiples partes interesadas recurren a la evidencia para defender o rechazar la aprobación y el reembolso de los medicamentos caros para enfermedades raras. En la última década, los grupos de pacientes han pasado a primer plano como una de las partes interesadas más relevantes en estas decisiones. Sirrs et al. (2023a) solo los mencionan de manera breve, de ahí que la contribución de Batt (2023) sea especialmente bienvenida. Describe el panorama de la defensa del paciente en Canadá y contrasta cómo los distintos grupos configuran el panorama en torno a los medicamentos caros para enfermedades raras. A medida que el gobierno federal fue eliminando la financiación de los grupos de pacientes en la década de los 90, muchos de ellos recurrieron a la industria en busca de financiación, como lo describe Batt. Recibir financiación de la industria no se correlaciona automáticamente con una orientación a favor de los objetivos de las compañías farmacéuticas, pero en la actualidad, solo una minoría de grupos de pacientes tienen políticas sobre cómo lidiar con sus interacciones con la industria (Lexchin et al. 2022). Las aportaciones de los pacientes y los grupos de pacientes basadas en sus propias experiencias pueden ser de gran valor a la hora de tomar decisiones sobre los medicamentos caros para enfermedades raras, pero debemos estar seguros de que sean independientes.

¿Cómo avanza Canadá?
Aunque existen legislación sobre medicamentos huérfanos en muchas jurisdicciones —incluyendo EE UU, la Unión Europea, Australia, Singapur e Israel—, Canadá lleva más de 25 años mostrándose vacilante respecto a tal legislación sin llegar a una decisión definitiva. Pero incluso sin leyes, como mercado pequeño (alrededor del 2% del mercado mundial de medicamentos de prescripción), Canadá se ve afectado enormemente por lo que ocurre en otros lugares, especialmente en EE UU. Más del 70% de los medicamentos huérfanos aprobados por la FDA también son aprobados por Health Canada (Lexchin y Moroz 2020). Las normas de aprobación de EE UU se replican también en Canadá, y el ministerio de salud canadiense es muy reacio a hacer algo distinto a lo que hacen las jurisdicciones más grandes, como EE UU y la EMA, por miedo a que las empresas no comercialicen los medicamentos aquí.

En su respuesta a los comentaristas, Sirrs et al. (2023b) hacen un resumen de las medidas que pueden adoptar todas las partes interesadas: gobiernos federales, provinciales/territoriales, proveedores de atención médica, pacientes, el público y los fabricantes. Douglas (2023) complementa lo expresado por Sirrs et al. (2023b) señalando lo que está ocurriendo en Europa para extraer enseñanzas que Canadá podría adaptar. Pero también señala las dificultades de transponer las experiencias de otros países al contexto canadiense. En su lugar, Douglas propone una estrategia novedosa que es el marco interdisciplinario emergente de la innovación farmacéutica social: “la innovación farmacéutica social ofrece un replanteamiento de todo el ecosistema de innovación y busca comprender, evaluar e intervenir en enfoques alternativos a la investigación farmacéutica, el desarrollo y su distribución a lo largo del ciclo de vida de los tratamientos” (Douglas 2023: 70).

Conclusión
Las cuestiones financieras, éticas y las relacionadas con la evidencia sobre la eficacia de los medicamentos caros para enfermedades raras están enredadas en un nudo gordiano, y solo será posible desenredar el nudo si se resuelven las tres a la vez; de lo contrario, la cuestión de cómo lidiar con los medicamentos caros para enfermedades raras seguirá constituyendo un problema para el sistema de salud canadiense. Los autores de los artículos que componen esta edición de Healthcare Papers han realizado un excelente trabajo sacando a la luz muchas de las cuestiones que los legisladores tendrán que abordar en el futuro. Ha sido un placer trabajar con todos ellos y participar en la dirección de esta edición hasta su conclusión.