EE UU y Canadá

Las infecciones causadas por bacterias u hongos que ya no se pueden tratar con antibióticos o fármacos antimicóticos (denominadas colectivamente infecciones resistentes a los antimicrobianos) están aumentando en todo el mundo [1]. Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, sólo en EE UU, las infecciones resistentes a los antimicrobianos se producen unos 2,8 millones de veces al año y causan más de 35.000 muertes [2]. Aunque se trata de un grave problema de salud pública, el desarrollo de nuevos antibióticos dirigidos a las infecciones resistentes ha sido lento [3].

Una de las razones por las que el desarrollo de nuevos antibióticos se ha estancado es porque no resultan muy lucrativos para las empresas farmacéuticas. Por ejemplo, los fabricantes suelen afirmar que, aunque los costos de desarrollo de los fármacos son muy elevados, los antibióticos sólo les aportan beneficios limitados. Esto es especialmente cierto si se compara con otros tipos de fármacos, como los medicamentos contra el cáncer, los antidepresivos, las insulinas o los medicamentos para el corazón, que se suelen recetar durante periodos prolongados [4].

Por este motivo, el Congreso [de EE UU] promulgó en 2012 la ley Generación de Incentivos para los Antibióticos Ahora (Generating Antibiotic Incentives Now,o GAIN) cuyo objetivo erahacer más atractivo, desde el punto de vista económico, el desarrollo de antibióticos para combatir las infecciones resistentes a los medicamentos [5]. Por ejemplo, la Ley GAIN permite clasificar determinados medicamentos como Productos Cualificados Para Enfermedades Infecciosas, que se pueden acoger automáticamente a varias categorías de revisión preferente y más rápida por parte de la FDA. Estos medicamentos cualificados también están protegidos durante cinco años adicionales de la competencia de medicamentos genéricos [6].

Sin embargo, algunos críticos argumentan que la forma en que se establecen estos incentivos permite que las empresas farmacéuticas se beneficien de ellos independientemente de si desarrollan o no nuevas clases de antibióticos dirigidos a infecciones resistentes a los antimicrobianos. Además, estos incentivos también recompensan a los fabricantes que simplemente modifican los medicamentos existentes en lugar de desarrollar medicamentos nuevos [7]. De hecho, desde 2018, solo alrededor de la mitad de los medicamentos que la FDA designó como Productos Cualificados para Enfermedades Infecciosas eran medicamentos con nuevos mecanismos de acción o medicamentos verdaderamente novedosos; la otra mitad eran modificaciones de medicamentos existentes, como nuevas indicaciones o dosis.

Un estudio reciente encontró que, entre 2016 y 2019, la FDA aprobó antibióticos que estaban respaldados por menos ensayos y con un menor número de sujetos inscritos [8]. El estudio también descubrió que era más probable que las decisiones de aprobación utilizaran mediciones que no evaluaban directamente los resultados en los pacientes, o a los que solo se dio un seguimiento limitado después de la aprobación del medicamento. Además, más de la mitad de los estudios utilizados para respaldar la aprobación de medicamentos eran ensayos de no inferioridad (no peor que) que ni siquiera evaluaban si el nuevo fármaco es mejor, sino sólo si no es peor que el fármaco con el que se compara. El diseño de un ensayo de no inferioridad es adecuado para fármacos en los que una pequeña diferencia en la eficacia se ve contrarrestada por una mejora en la seguridad del fármaco o por una mayor facilidad de administración, lo que no suele suceder con los antibióticos.

Los investigadores también encontraron que, en muchos casos, estos antibióticos ni siquiera se probaron en pacientes con infecciones resistentes, aun cuando los fármacos se aprobaron específicamente para pacientes con alternativas de tratamiento limitadas o inexistentes [9]. Así pues, resulta difícil evaluar si los antibióticos aprobados recientemente -que suelen ser mucho más caros que los más antiguos- son más eficaces para el tratamiento de las infecciones resistentes a los antibióticos.

Un ejemplo atroz del bajo nivel de exigencia de los nuevos antibióticos es la aprobación por la FDA del Recarbrio [10]. Recarbrio combina imipenem y cilastatina, combinación que había sido aprobada originalmente como Primaxin en 1985, con relebactam [10]. El relebactam se añadió con el objetivo de restaurar la eficacia del imipenem y la cilastatina en infecciones resistentes a estos dos fármacos por sí solos.

En julio de 2019, se aprobó esta combinación de fármacos para tratar a adultos con infecciones complicadas del tracto urinario o infecciones intraabdominales complicadas con otras opciones de tratamiento limitadas o nulas; y luego, casi un año después, para tratar a adultos con neumonía bacteriana asociada a ventilación mecánica o neumonía bacteriana adquirida en el hospital [11-13].

Recarbrio, que puede ser hasta 40 veces más caro que Primaxin y está fabricado por la misma empresa, fue clasificado como Producto Cualificado para Enfermedades Infecciosas y recibió dos designaciones de revisión favorable [14]. La empresa, Merck, se benefició así de varios incentivos diseñados para fomentar el desarrollo de antibióticos eficaces contra las infecciones resistentes a los antimicrobianos.

Una investigación reciente de la revista médica The BMJ criticó el hecho de que Recarbrio no se probara en pacientes sin otras opciones de tratamiento [15]. En su lugar, Merck probó el fármaco “en pacientes que ya tenían opciones eficaces de tratamiento”. La investigación del BMJ también concluyó que Recarbrio fue aprobado sin que hubiera evidencia sustancial de su eficacia clínica.

Aunque la FDA aprobó Recarbrio, se mostró igualmente crítica con su eficacia [16]. Por ejemplo, la revisión de la agencia decía que los estudios presentados para la aprobación “no se consideran adecuados y bien controlados” y, por tanto, limitan “la capacidad de sacar conclusiones científicamente fiables de estos ensayos”. Incluso la etiqueta del medicamento indica claramente que la aprobación se basó en “datos clínicos limitados de seguridad y eficacia” [17].

Los dos estudios de Recarbrio en sujetos con infecciones urinarias complicadas o infecciones intraabdominales complicadas sólo compararon la eficacia del fármaco con imipenem y cilastatina, los componentes de Primaxin, y sólo en sujetos que tenían infecciones que no eran resistentes a imipenem y cilastatina. No se estudió el beneficio de la adición de relebactam para las infecciones resistentes.

Según la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos, se debe demostrar la contribución de cada componente de una nueva combinación de fármacos [18]. Aunque la FDA declaró que la contribución del relebactam no se podía estudiar por sí sola y, por tanto, sólo se probó en modelos animales y en estudios in vitro, la investigación del BMJ sostuvo que estudios bien controlados podrían haber evaluado este nuevo componente de forma más directa [19,20]. El BMJ, citando a un antiguo revisor médico de la FDA, argumentó además que basarse en estudios no clínicos para la aprobación de un fármaco sólo debería ser aceptable cuando los estudios bien controlados en humanos no son factibles ni éticos.

Además, aunque la FDA suele recomendar un margen de no inferioridad del 10% para los ensayos clínicos que evalúan tratamientos para infecciones urinarias complicadas, en el caso de Recarbrio la agencia permitió que este nuevo fármaco fuera hasta un 15% menos eficaz que el imipenem y la cilastatina, citando la intención del nuevo fármaco de dirigirse a las infecciones resistentes a los medicamentos [21]. Sin embargo, el ensayo clínico en pacientes con infecciones urinarias complicadas demostró que Recarbrio ni siquiera alcanzaba este umbral inferior, ya que era hasta un 21,3% menos eficaz que el imipenem y la cilastatina.

Un tercer ensayo, en el que participaron algunos sujetos con varias infecciones resistentes a los antimicrobianos, fue pequeño y mostró resultados muy variables entre Recarbrio y la combinación de imipenem y otro antibiótico, el colistimetato. La FDA describió los resultados del tercer ensayo como “difíciles de interpretar”.

Sorprendente e inexplicablemente, a pesar de la preocupación de la FDA por los datos disponibles, la agencia aprobó Recarbrio, afirmando que existen pruebas sustanciales de eficacia. Esta conclusión se basa principalmente en datos de estudios con imipenem y cilistatina, y de modelos in vitro y en animales para la adición de relebactam. La FDA sí recomendó que Recarbrio se reservara para “pacientes con otras opciones de tratamiento limitadas o inexistentes” debido a los escasos datos disponibles [22].

La aprobación de Recarbrio por parte de la FDA demuestra que los estándares de la agencia para aprobar antibióticos para infecciones resistentes a los antimicrobianos son peligrosamente bajos. La aprobación también demuestra que los incentivos actuales para los fabricantes de medicamentos son insuficientes para garantizar que los antibióticos nuevos ofrezcan mejores resultados para los pacientes que los tratamientos existentes. Para hacer frente a los graves problemas de salud pública que plantean las infecciones resistentes a los antimicrobianos se requieren normas más estrictas, tanto para el desarrollo y las pruebas clínicas de nuevos antibióticos como para su aprobación regulatoria.