Conflictos de Interés

Se ha publicado un artículo en el New Yorker que describe como las organizaciones de pacientes con enfermedades terminales han contribuido a que se aprueben medicamentos sin tener suficiente evidencia de su eficacia y seguridad.

El articulo utiliza como hilo conductor la aprobación de Relyvrio para la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA). Tras describir como las asociaciones de pacientes con enfermedades graves y sin tratamiento se han organizado para recaudar fondos, financiar la I+D de medicamentos y cabildear para que se aprueben aquellos que les ofrecen cierta esperanza, el articulo describe cómo sus acciones han influido en la regulación de la investigación (a través de simpatizantes en el Congreso) y en la forma en que la FDA ha estado tomando decisiones. Además de presentar los hechos y las perspectivas de estas organizaciones, el artículo incluye las voces de expertos que cuestionan si la aprobación acelerada de algunos productos aporta algún beneficio [1]. En los siguientes párrafos recogemos algunas de las ideas más importantes.

En 2014, sin pensarlo mucho, surgió el reto del cubo de agua helada para recabar dinero para la Fundación que defiende los intereses de pacientes con ELA (ALS Foundation). En EE UU hay unos 30.000 pacientes con ELA. Cuando se lanzó la campaña de desafíos, la Fundación ELA recabó US$200 millones, algo nunca visto, y triplicó el monto que asignaba a la investigación. En ese momento, se había aprobado el único medicamento disponible en 1995.

Dos estudiantes de la universidad de Brown que querían frenar la progresión de enfermedades degenerativas como el Alzheimer y el Parkinson fundaron la empresa Amylyx que se ha dedicado a estudia los tratamientos para la ELA. La pareja no tenía mucha idea de lo que estaba haciendo y lograron la colaboración de un experto en Alzheimer. Tuvieron suerte y los primeros resultados de sus estudios arrojaron resultados positivos; aunque patentaron un producto (amx0035) no lograron atraer el interés de los inversores. La dra. Merit Cudkowicz profesora de Neurología de la Facultad de Medicina de Harvard y Directora de los Servicios de Neurología del Hospital General de Massachusetts les convenció a que se dedicaran a estudiar la ELA. Ellos aceptaron, en parte por el interés y altruismo de los pacientes afectados, y también porque, comparado con los estudios para la enfermedad de Alzheimer, el número de pacientes a reclutar sería mucho menor.

Cudkowicz logró que Amylyx recibiera parte de los fondos recaudados por la Fundación ELA, y eso ayudó a que la empresa atrajera el interés de los inversionistas. Amylyx lideró un ensayo de Fase II con amx0035, en el que se inscribieron 137 pacientes y que tuvo seis meses de duración, con un periodo de extensión en el que todos los pacientes recibieron tratamiento. Los resultados del ensayo parecían indicar que amx035 lograba enlentecer el deterioro en aproximadamente un 25%. Además, aquellos pacientes que nunca recibieron el placebo sobrevivieron un promedio de cinco meses más. El fármaco tuvo pocos efectos secundarios, aparte de algunos malestares gastrointestinales. Aun así, los resultados no fueron contundentes. En una editorial, dos investigadores externos aconsejaron que los “tentadores datos preliminares” se interpretaran con moderación: el efecto fue “modesto” y se necesitaría un ensayo más amplio para confirmarlo. Cudkowicz estuvo de acuerdo.

Históricamente, la FDA ha requerido dos ensayos “adecuados” antes de aprobar un medicamento, pero para hacer otro ensayo se requerirían al menos tres años adicionales. Sin embargo, para los pacientes con ELA los resultados eran alentadores y comenzaron a organizase. Un joven de 40 años con conexiones políticas, Brian Wallach, fue diagnosticado con ELA mientras trabajaba en la Casa Blanca y fundo Yo Soy ELA (I am ALS), una organización “centrada en el paciente y dirigida por el paciente”. Según Wallach, no había que aspirar a algo perfecto antes de ofrecer algún tratamiento a la población afectada.

La FDA
En EE UU la regulación de los medicamentos se empezó a fortalecer en 1937, después de que unas 100 personas, muchas de ellas niños, murieran tras consumir un elixir contaminado con anticongelante. La FDA tenía potestad para garantizar que los medicamentos no fueran innecesariamente dañinos antes de salir al mercado. Sin embargo, proliferaron las pociones inútiles. En 1961 la FDA se negó a aprobar la talidomida, a pesar de haber recibido mucha presión, y tras lo sucedido en Europa la confianza pública en la institución aumentó, y el Congreso amplió radicalmente el mandato de la agencia, otorgándole autoridad no sólo para monitorear la seguridad sino también la eficacia de los medicamentos.

Sin embargo, una década más tarde, los defensores del libre mercado empezaron a considerar que la FDA era demasiado intrusiva, y retrasaba la salida de los medicamentos al mercado. A finales de la década de 1980s, los grupos de defensa de los pacientes con VIH/Sida (Act Up) se movilizaron para pedir acceso rápido a los medicamentos, tanto si eran de eficacia demostrada como si no. Para estos pacientes, la sentencia estaba echada y, en ese contexto, estaban dispuestos a aceptar los riesgos desconocidos de cualquier producto que pudiera aliviar su situación. Se empezó a hablar mucho del derecho del paciente a su autonomía, entendida como la capacidad para rechazar tratamientos aprobados y someterse a tratamientos poco ortodoxos.

Para calmar los ánimos, en 1992, la FDA introdujo la vía de aprobación acelerada, que se podía conceder a un producto que demostrara tener un impacto en variables indirectas o subrogadas, aunque no hubieran demostrado aportar un beneficio clínico. Esos productos deberían someterse a más ensayos antes de recibir su aprobación definitiva. Ahora se sabe que muchos de esos estudios confirmatorios o no se hacen o se hacen más tarde de lo convenido. Kesselheim, un profesor de Harvard, analizó recientemente las últimas dos décadas de aprobaciones aceleradas en oncología y descubrió que sólo alrededor de una quinta parte de los medicamentos aprobados mostraron tener un impacto significativo. sobre la supervivencia. Los pacientes con cáncer ahora pueden elegir entre una serie de opciones muy costosas que podrían hacer muy poco o nada por ellos.

La agencia también formalizó su compromiso con el “acceso ampliado”, para que los pacientes con enfermedades graves o potencialmente mortales sin opciones pudieran obtener medicamentos en investigación.

En 1997, el Congreso permitió que la FDA aprobara medicamentos en base a los resultados de un único ensayo. Es decir, el objetivo de la agencia fue cambiando, de evitar que los pacientes tomaran medicamentos inseguros y/o ineficaces, sus políticas se orientaron a facilitar el acceso de los consumidores a medicamentos que podrían ser útiles.

Las tácticas y éxitos de Yo soy ELA y otros grupos de defensa de los pacientes
Wallach y su mujer estudiaron la experiencia de los grupos que lucharon por los derechos de los pacientes con VIH/Sida, y aplicaron sus técnicas a la ELA. Uno de los objetivos era cambiar la narrativa pesimista alrededor de la enfermedad, y también quisieron asegurar una presencia sostenida en Washington DC.

Yo Soy ELA contrató una empresa de cabildeo y ayudó a formar una grupo para defender la ELA en el Congreso, que logró que se aprobara legislación para destinar US$100 millones al año para investigar la enfermedad. Wallach entregó personalmente una carta abierta a la FDA. preguntando por tratamientos que estaban “atascados en el proceso de revisión”. Yo Soy ELA se distinguió por su búsqueda incesante de cualquier tratamiento que pareciera prometedor.

La FDA había dejado claro que se esperaba que Amylyx completara otro ensayo, pero Wallach sabía que la agencia podría aprobar el medicamento inmediatamente. La certeza científica era un lujo que sólo las personas sanas podían permitirse. Él y otros pacientes ya estaban comprando una versión del producto en farmacias galénicas (que preparan fórmulas), por unos US$7.000 al año. La Fundación ELA, que algunos pacientes habían criticado por no defender agresivamente otros medicamentos experimentales, lanzó una campaña por correo electrónico. Los miembros se reunieron con reguladores, incluyendo el director interino de la FDA. Según Wallach era importante que los decisores y los funcionarios conocieran a los afectados.

A finales de mayo de 2021, la Fundación ELA convocó un evento llamado Reunión de Acción No Podemos Esperar. Un activista contó que una encuesta a la comunidad había demostrado que los pacientes tenían un nivel de “aceptación altísimo” de los riesgos potenciales de un medicamento, no se querían morir mientras esperaban a tener algo perfecto.

Wallach logró que se organizara una audiencia en el Congreso y recibió su apoyo para que la FDA les permitiera acceder a amx0035. Entre otras cosas Wallach dijo “Cuando te diagnostican ELA, te dicen que te quedan de dos a cinco años de vida. Entonces, si tardará cuatro años en estar en el mercado, todos y cada uno de los pacientes de ELA, nosotros incluidos, estaremos muertos”. Dos meses después, la FDA revocó su posición e invitó a Amylyx a presentar su solicitud de comercialización.

Los defensores de los pacientes con sida ayudaron a adaptar el sistema de atención médica a los deseos de los pacientes. Hoy en día, se les consulta en cada etapa del proceso de desarrollo y aprobación de fármacos: ayudan a dar forma a las estrategias de financiación en los Institutos Nacionales de Salud y contribuyen a los debates técnicos sobre el diseño de ensayos y las medidas de resultados. Es decir, los pacientes se sientan a la mesa con su propio doctorado: “historial personal de enfermedad”. Han surgido muchas organizaciones de defensa de los pacientes, y algunas han sido extremadamente afortunadas en sus decisiones estratégicas: la Fundación de Fibrosis Quística financió investigaciones sobre medicamentos que han resultado en medicamentos mágicos para algunos pacientes, transformando una sentencia de muerte en una condición manejable.

Muchos grupos de defensa de los pacientes cuentan con cantidades exuberantes de financiación: el año pasado, los ingresos de la Asociación de Alzheimer fueron de alrededor de US$500 millones. Un estudio publicado en The New England Journal of Medicine encontró que al menos el 83% de los grupos más grandes reciben dinero de las compañías farmacéuticas.

Los grupos más ricos y mejor coordinados tienen ventajas significativas: las organizaciones de defensa del cáncer de mama han sido particularmente fuertes, y se ha demostrado que disfrutan de tiempos de aprobación mucho más rápidos que los grupos dedicados al cáncer de próstata, que tiene una prevalencia similar, o al cáncer de pulmón, que es más mortal.

En 2002, los pacientes con cáncer de pulmón se unieron para apoyar a Iressa, un medicamento que enfrentó considerables críticas de la FDA. El medicamento fue aprobado y se sigue recetando a algunos pacientes. En 2016, los padres de niños con distrofia muscular de Duchenne presionaron a la FDA para que diera luz verde a un fármaco que se había estudiado en un único ensayo no controlado con sólo doce niños. Cientos de partidarios acudieron en masa a la reunión del grupo asesor de la FDA, incluyendo varios niños en sillas de ruedas, y el producto se aprobó.

Sin embargo, el papel de los grupos de defensa se ha empezado a cuestionar. En junio de 2021, la FDA anunció la aprobación acelerada de Aduhelm, el primer tratamiento nuevo para el Alzheimer en dieciocho años. Aduhelm redujo los niveles de placas amiloides en el cerebro, pero pareció hacer poco o nada para detener o revertir le evolución de la enfermedad. También conllevaba el riesgo de efectos adversos graves, incluyendo la hemorragia cerebral. La Asociación de Alzheimer, que ese año había recaudado alrededor de medio millón de dólares del patrocinador del medicamento [Biogen), exhortó a sus miembros a defender el medicamento. El comité asesor votó en contra de la aprobación del medicamento, pero la FDA decidió aprobarlo.

Tres miembros del comité asesor dimitieron, entre ellos Aaron Kesselheim, profesor de la Facultad de Medicina de Harvard, quien declaró que el fallo era quizás “la peor decisión de aprobación que ha tomado la FDA”, y lo vio como parte de una larga guerra de desgaste. “En los últimos años, bajo la presión constante de la industria farmacéutica y los grupos de pacientes que la industria financia, la FDA ha bajado progresivamente sus estándares”, escribió.

En marzo de 2022, la FDA reunió a un comité asesor para discutir la solicitud de Amylyx. Se pidió a los miembros que votaran si los resultados que se tenían hasta el momento “establecen una conclusión” de que el medicamento es “eficaz”. Los funcionarios de la agencia, en sus documentos informativos, fueron educados, respetuosos e inequívocos: la respuesta, en lo que a ellos concernía, fue no.

Según la agencia, el ensayo tuvo una serie de problemas. A los reclutas se les había dicho que podrían experimentar efectos secundarios gastrointestinales, por lo que podrían haber adivinado si estaban recibiendo el producto real o un placebo, y eso es importante porque las medidas de resultados eran autoinformadas. Otro problema era el equilibrio entre el grupo experimental y el placebo, especialmente durante el periodo de extensión, cuando los que estaban en el grupo placebo empezaron a consumir el producto experimental, porque aquellos que cambiaron del placebo al medicamento eran, en promedio, más saludables que aquellos que habían abandonado el ensayo, lo que podría haber exagerado los beneficios. Algunos resultados también se compararon con controles “externos”, es decir, datos de pacientes de décadas previas, cuando el estándar general de atención era más bajo. Lo más importante es que la FDA había propuesto un método de análisis estadístico, pero Amylyx había optado por utilizar una alternativa. Cuando la FDA sometió los datos a su propio análisis, los resultados ya no fueron estadísticamente significativos.

La agencia se mostró reacia a aceptar el aparente beneficio de supervivencia de cinco meses. La agencia no descartó la posibilidad de que el fármaco pudiera tener algún efecto. Pero el estándar de aprobación no es “prometedor”; es “evidencia sustancial de efectividad”. Cudkowicz dijo: “Al final, simplemente no sabíamos quién tenía razón. Este fue un estudio realmente pequeño que nunca fue diseñado para hacer lo que se le pedía”.

Los pacientes, por su parte, parecían incapaces de creer que esta discusión estuviera teniendo lugar. Se sintieron como si la enfermedad los estuviera enterrando vivos mientras la FDA montaba un escándalo por los intervalos de confianza y los valores de la P.

Los testimonios de los pacientes fueron muy convincentes, pero no estaban basados en argumentos científicos. Al final, el comité votó en contra del fármaco, 6 a 4. La FDA acabo aprobándolo, pero se desconoce si aportara beneficios a quienes lo consuman.