Innovación

A mediados de 2023, de estas tres, el ribociclib es la opción más prudente que se puede considerar con los pacientes

Palbociclib en 2017: No es aceptable
En 2023: No es aceptable

En dos ensayos clínicos, uno de los cuales está en curso, se observó que añadir palbociclib a un inhibidor de la aromatasa no alarga la supervivencia, pero provoca numerosos efectos adversos.

Ribociclib en 2018: No es aceptable
En 2023: Ofrece una ventaja

Para algunas mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, los resultados finales de un único ensayo clínico mostraron que añadir ribociclib al letrozol alargó la mediana de la supervivencia en aproximadamente un año. Este beneficio solo fue evidente después de dos años de tratamiento, tiempo durante el cual las pacientes experimentaron un aumento de la incidencia de efectos adversos graves que pudieron disminuir su calidad de vida.

Abemaciclib en 2019: No es aceptable
En 2023: Se reserva la valoración

Según los resultados preliminares de un único ensayo clínico, añadir abemaciclib al anastrozol o al letrozol no produjo un aumento estadísticamente significativo en la mediana de la supervivencia, aunque se observó una diferencia de aproximadamente un año a favor del abemaciclib en comparación con el grupo control. Parece prudente esperar hasta que el análisis final revele si este fármaco representa un avance terapéutico, como el ribociclib.

VERZENIOS – abemaciclib en comprimidos (Lilly)
IBRANCE – palbociclib en cápsulas duras (Pfizer)
KISQALI – ribociclib en comprimidos (Novartis)

• Antineoplásicos; inhibidores de CDK 4/6
• Indicación: cáncer de mama localmente avanzado o metastásico que exprese receptores hormonales, pero que no sobreexprese el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), en combinación con un inhibidor de la aromatasa, para tratar a mujeres posmenopáusicas [procedimiento centralizado UE].

Comparar antes de decidir
A mediados de 2023, no existía una cura conocida para el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico. El objetivo del tratamiento es aliviar los síntomas, preservar la calidad de vida y alargar la supervivencia. La elección del tratamiento depende especialmente de la edad de la paciente, la menopausia, la diseminación de la metástasis y la presencia o ausencia de receptores hormonales o de sobreexpresión de la proteína HER2 en las células tumorales [1-3].

Para las mujeres posmenopáusicas cuyos tumores expresan receptores hormonales, pero no sobreexpresan HER2, el tratamiento endocrino suele ser la primera opción, con un inhibidor de la aromatasa como el anastrozol o el letrozol, o un antagonista del estrógeno como el tamoxifeno como alternativa [1-4]. Para las pacientes con enfermedad visceral sintomática o con cáncer que empeora rápidamente, se suele considerar la quimioterapia citotóxica [1,3].

¿Qué hay de nuevo?
El abemaciclib, el palbociclib y el ribociclib son antineoplásicos que inhiben dos enzimas que participan en la regulación del ciclo celular, llamadas quinasas dependientes de la ciclina (CDK) 4 y 6. Estas enzimas se inhiben para detener el crecimiento del tumor bloqueando la síntesis del ADN y la proliferación celular [2-5]. Estos medicamentos fueron autorizados a finales de la década de 2010 —en particular como complemento de un inhibidor de la aromatasa— para tratar a mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico cuyas células tumorales expresen receptores hormonales, pero no sobreexpresen la proteína HER2 [2-4]. Para este problema, la evaluación clínica inicial de cada uno de estos inhibidores de CDK 4/6 se basó principalmente en un ensayo clínico aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo, y, en cada caso, el medicamento alargó el intervalo hasta la progresión del cáncer en aproximadamente 10 a 13 meses, tras una mediana de seguimiento de alrededor de dos años. Dado que ninguno de estos alargó la supervivencia (la mortalidad en todos los grupos fue de aproximadamente un 20%) y el aumento de la incidencia de efectos adversos que se notificaron con estos medicamentos fue similar a lo observado con los citotóxicos, parece preferible evitar su uso [2-5].

Los resultados a más largo plazo de estos ensayos clínicos están disponibles desde mediados de 2023 (a). Tras un seguimiento más prolongado, ¿se alarga la supervivencia al añadir un inhibidor de CDK 4/6 (“ciclib”) a un inhibidor de la aromatasa? ¿Y qué más se sabe sobre sus efectos adversos?

En un ensayo clínico, con el ribociclib se alarga la mediana de la supervivencia en aproximadamente un año. Estos tres ensayos clínicos incluyeron a mujeres posmenopáusicas (mediana de edad de 62 años) con un estado general de salud medianamente bueno. Casi todas ellas tenían cáncer de mama metastásico, sin metástasis visceral grave, y todavía no habían recibido un tratamiento para esta etapa de la enfermedad. Casi un 45% ya había recibido quimioterapia en una etapa previa. La mitad había recibido un tratamiento endocrinológico, pero lo había interrumpido un año o más antes de su inscripción [6-14]. También hay datos disponibles de otro estudio más pequeño con un protocolo similar, ejecutado en Asia, que evaluó al palbociclib. Las mujeres inscritas eran un poco más jóvenes que las de los otros tres estudios (mediana de edad de 54 años), y un porcentaje mayor de ellas había recibido quimioterapia (75%) o un tratamiento endocrinológico (62%) [15,16]. En los cuatro estudios, la mortalidad fue un criterio secundario de valoración, según los protocolos. A mediados de 2023, los únicos resultados disponibles sobre el abemaciclib y sobre uno de los ensayos clínicos del palbociclib provienen de presentaciones en conferencias [9,10,13]. Los resultados sobre la supervivencia de los cuatro estudios se muestran en el cuadro.

En el ensayo clínico del ribociclib, tras haber dado seguimiento a la mitad de las pacientes durante al menos 80 meses (los resultados finales, según el protocolo), se observó un aumento estadísticamente significativo en la mediana de la supervivencia con el ribociclib: aproximadamente 64 meses en el grupo ribociclib, frente a 51 meses en el grupo placebo. Al momento del análisis, alrededor del 54% de las pacientes en el grupo ribociclib había muerto, frente al 66% en el grupo placebo. No hubo una diferencia en la mortalidad durante los primeros dos años de seguimiento, que corresponde a una mediana de la duración del tratamiento de 20 meses con el ribociclib, frente a 14 meses con el placebo. Después de interrumpir el tratamiento que se les había asignado aleatoriamente, aproximadamente un 90% de las pacientes recibieron otros tratamientos antineoplásicos, sin que hubiera diferencias notables en la naturaleza del tratamiento que recibieron los diferentes grupos. No se demostró ninguna mejora de la calidad de vida [6,7].

En el ensayo clínico del abemaciclib, en un análisis preliminar planeado en el protocolo que se realizó después de que se produjeran 255 muertes, la mediana de la supervivencia fue de alrededor de 67 meses en el grupo abemaciclib, frente a 55 meses en el grupo control. La diferencia no es estadísticamente significativa. El análisis final está previsto después de que hayan ocurrido 315 muertes [12-14].

No se demostró que añadir palbociclib al tratamiento endocrinológico alargue la supervivencia en ninguno de los ensayos clínicos de esta combinación. Uno de estos estudios estaba en curso a mediados de 2023, pero en ese momento no se había demostrado una tendencia a favor del palbociclib [15,16].

Perfil molesto de efectos adversos. Los inhibidores de CDK 4/6 tienen un perfil de efectos adversos molesto, similar al de otros citotóxicos. Se caracteriza principalmente por: trastornos hematológicos, incluyendo neutropenia, con infecciones que en ocasiones son mortales; trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea y mucositis); alopecia; y trombosis. También provocan trastornos cutáneos (erupciones, sequedad de la piel, prurito, necrólisis epidérmica tóxica), trastornos oculares (visión borrosa, aumento del lagrimeo, ojo seco), trastornos respiratorios (incluyendo tos, disnea y casos raros de enfermedad pulmonar intersticial aguda) y trastornos hepáticos, incluyendo enzimas hepáticas elevadas. El ribociclib también puede causar trastornos renales y prolongación del intervalo QT, que a su vez acarrea un riesgo de muerte súbita [2-5,8,11,14].

Los efectos adversos que se notificaron en los cuatro ensayos clínicos mencionados arriba fueron los que ya se conocían, a saber: principalmente trastornos hematológicos y gastrointestinales, infecciones y trastornos hepatobiliares [6,7,12,15]. En el ensayo clínico del ribociclib, el 32% de los pacientes en el grupo ribociclib experimentó al menos un evento adverso grave, frente al 19% en el grupo placebo. El 20% de los pacientes en el grupo ribociclib interrumpió el tratamiento debido a uno o más eventos adversos, frente al 5% en el grupo placebo. Es posible que una muerte súbita y una muerte por disnea en una paciente con fibrosis pulmonar fuera atribuible al ribociclib [6]. En el ensayo clínico de palbociclib que se ejecutó en Asia, alrededor del 16% de las pacientes en el grupo palbociclib experimentó al menos un evento adverso grave, frente al 9% en el grupo control. Una paciente murió debido a un evento adverso que se consideró relacionado con el medicamento, pero no se tienen datos sobre esta muerte [15]. En el resumen de la conferencia en la que se informaron los resultados del ensayo clínico del abemaciclib, no se proveyeron detalles sobre los efectos adversos [13].

En 2021, la FDA de EE UU advirtió que los informes poscomercialización indicaban un posible aumento del riesgo de un cáncer secundario con todos los “ciclib”. Un análisis de los datos no detectó ninguna asociación con el ribociclib, pero esta señal de seguridad aún se está monitoreando [6].

Se añaden otros trastornos cutáneos graves al perfil de efectos adversos, en especial al del ribociclib. Se ha añadido el lupus eritematoso cutáneo a la lista de efectos adversos del resumen europeo de las características del producto (RCP) del palbociclib [11,17]. Y, desde que se empezó a comercializar, se han notificado casos de reacciones alérgicas cutáneas graves (síndrome de Stevens-Johnson, reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos [síndrome DRESS] y necrólisis epidérmica tóxica) con el ribociclib [8,18].

También existe evidencia de que el palbociclib tiene un efecto radiosensibilizador, lo que causa preocupación por un aumento del riesgo de efectos adversos cutáneos y sistémicos cuando se lo combina con radioterapia [19-21]. Dado que algunas mujeres con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico reciben radioterapia, por ejemplo, para tratar la metástasis ósea, se debe investigar más este riesgo en todos los inhibidores CDK 4/6.

Riesgo alto de interacciones farmacocinéticas. El abemaciclib, el palbociclib y el ribociclib son metabolizados principalmente por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 e inhiben a la glicoproteína P y al transportador BCRP. El ribociclib también es un inhibidor de CYP3A4 [5]. Por tanto, se pueden prever numerosas interacciones farmacocinéticas.

En la práctica
En las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, positivo para receptores hormonales y negativo para HER2, y sin enfermedad visceral sintomática que ponga en riesgo la vida inminentemente, añadir ribociclib al letrozol alargó la mediana de la supervivencia en un año en un único ensayo clínico. Es posible que el abemaciclib también alargue la supervivencia, pero es prudente esperar a tener los resultados finales de su evaluación para saber más. No se ha demostradoque el palbociclib alargue la supervivencia. Dado que el beneficio del ribociclib en la supervivencia solo es evidente después de dos años de tratamiento, el aumento de la incidencia de los efectos adversos notificado con este antineoplásico es un aspecto importante al ponderar sus beneficios y daños esperados, ya que podría reducir aún más la calidad de vida de las pacientes. En la práctica, cuando se toma una decisión conjunta con la paciente para tratar este problema, se deberían tomar en cuenta todos los datos de estas evaluaciones.

Notas

1. El estudio Harmonia, un ensayo clínico aleatorizado sin enmascaramiento que comparó al ribociclib con el palbociclib como complemento del tratamiento endocrinológico, estaba en curso a mediados de 2023. Este estudió incluyó a 456 pacientes con cáncer de mama avanzado, positivo para receptores hormonales y negativo para HER2. La mortalidad es un criterio de valoración secundario. Los resultados finales están previstos para 2027. (ref. 22).

Búsqueda bibliográfica
En respuesta a nuestra solicitud de información, Pfizer nos envió documentos publicados.
En respuesta a nuestra solicitud de información, Lilly nos envió documentos administrativos y elementos relacionados con el empaquetado.
En respuesta a nuestra solicitud de información, Novartis Pharma nos proveyó documentos administrativos.

1. Ma CX et al. “Treatment for hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer” UpToDate. www.uptodate.com accessed 1 June 2023: 42 pages.
2. Prescrire Editorial Staff “Ribociclib (Kisqali°) in locally advanced or metastatic breast cancer. A me-too of palbociclib” Prescrire Int 2019; 28 (202): 67-68.
3. Prescrire Editorial Staff “Palbociclib and inoperable or metastatic breast cancer. Unfavourable harm-benefit balance” Prescrire Int 2018; 27 (190): 40.
4. Prescrire Rédaction “Abémaciclib (Verzenios°) et certains cancers du sein” Rev Prescrire 2019; 39 (431): 656.
5. Prescrire Rédaction “Inhibiteurs des protéine kinases CDK 4 et 6: palbociclib, etc.” Interactions Médicamenteuses Prescrire 2023.
6. HAS – Commission de la Transparence “Avis-Kisqali” 4 January 2023: 23 pages.
7. Hortobagyi GN et al. “Overall survival with ribociclib plus letrozole in advanced breast cancer” N Engl J Med 2022; 386 (10): 942-950.
8. EMA “SmPC-Kisqali” 5 January 2023.
9. Pfizer “Clinical study report synopsis-A5481008” 11 October 2022: 8 pages.
10. Finn RS et al. “Overall survival with first-line palbociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in women with estrogen receptor-positive/human epider mal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: Analyses from PALOMA-2” ASCO 2022; LBA1003.
11. EMA “SmPC-Ibrance” 30 March 2023.
12. Goetz MP et al. “MONARCH 3: abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer” J Clin Oncol 2017; (35) 32: 3638-3646 + protocol: 280 pages + supple mentary appendix: 4 pages.
13. Goetz MP et al. “MONARCH 3: Interim overall survival (OS) results of abema ciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) in patients (pts) with HR+, HER2- advanced breast cancer (ABC)” Ann Oncol 2022; 33 (S7): S1384.
14. European Commission “SmPC-Verzenios” 1 April 2022.
15. Xu B et al. “Palbociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in Asian postmenopausal women with oestrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: Primary results from PALOMA-4” Eur J Cancer 2022; 175 236-245 + supplementary appendix: 1 page.
16. “A study of palbociclib (PD-0332991) + letrozole vs. placebo + letrozole for 1^st line treatment of Asian postmenopausal women with ER+/HER2- advanced breast cancer [PALOMA-4]. NCT02297438” clinicaltrials.gov accessed 15 June 2023: 62 pages.
17. EMA “Scientific conclusions and grounds for the variation to the terms of the marketing authorisation(s). EMEA/H/C/PSUSA/00010544/202008” 25 March 2021: 2 pages.
18. US FDA “Full prescribing information-Kisqali” October 2022.
19. ANSM – Comité scientifique permanent de surveillance et pharmacovigilance “Compte-rendu de la séance du 14 décembre 2021” 12 pages.
20. Bosacki C et al. “CDK 4/6 inhibitors combined with radiotherapy: a review of literature” Clin Transl Radiat Oncol 2021; 26: 79-85.
21. van Aken ESM et al. “Unexpected toxicity of CDK4/6 inhibitor palbociclib and radiotherapy” Cancer Rep 2022; 5 (2): e1470.
22. “Ribociclib vs. palbociclib in patients with advanced breast cancer within the HER2-enriched intrinsic subtype (HARMONIA)”. clinicaltrials.gov accessed 4 April 2022: 9 pages.