Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Nada nuevo
Un ensayo clínico con 100 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío, no demostró que la avalglucosidasa alfa represente un avance terapéutico en comparación con la alglucosidasa alfa, y prácticamente no se hizo ninguna evaluación comparativa para la forma de inicio infantil. Estructuralmente, estos dos medicamentos son muy similares. Como se podía esperar, la avalglucosidasa alfa acarrea un riesgo de reacciones de hipersensibilidad que, en ocasiones, son graves, probablemente originadas por los anticuerpos que tienen reacciones cruzadas con la avalglucosidasa alfa.
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Sanofi
La enfermedad de Pompe (enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo II) es un trastorno genético raro ocasionado por la carencia de una enzima lisosómica que convierte al glucógeno en glucosa. Esto provoca que el glucógeno se acumule en diversos tejidos y órganos, lo que afecta su funcionamiento. En particular, causa disfunción motriz y respiratoria, así como daño cardíaco y hepático [1-4].
Se reconocen dos formas de la enfermedad, que dependen de la edad de inicio y de los órganos afectados [1-4]. La forma de “inicio temprano” (o “inicio infantil”) se presenta durante los primeros seis meses de vida, sobre todo con miocardiopatía hipertrófica, hipotonía grave, trastornos respiratorios y hepatomegalia. Sin tratamiento, los niños afectados mueren por insuficiencia cardiorrespiratoria, a menudo antes de cumplir dos años. La forma de “inicio tardío” (que es más frecuente) se manifiesta durante la niñez o la adolescencia, o incluso durante la edad adulta, y progresa con más lentitud, principalmente con trastornos musculares y respiratorios que afectan considerablemente la calidad de vida. Después de algunos años, los pacientes suelen necesitar apoyo para la movilidad o la respiración [1-4].
La alglucosidasa alfa, una forma de la enzima deficiente desarrollada con bioingeniería, alarga significativamente la esperanza de vida de los niños con la forma de inicio infantil de la enfermedad, aunque algunos trastornos persisten, particularmente los motrices y los respiratorios [1,2,4]. En la forma de inicio tardío, la alglucosidasa alfa ha demostrado tener un efecto modesto sobre criterios indirectos o subrogados de valoración a corto plazo, como la distancia caminada en seis minutos (mejoría promedio de alrededor de 25 metros después de 18 meses de tratamiento en comparación con un placebo). Sin embargo, no ha demostrado aportar mejoras a la calidad de vida o que reduzca la incapacidad. La alglucosidasa alfa conlleva un riesgo de reacciones de hipersensibilidad que, en ocasiones, son graves [1,2,4].
La avalglucosidasa alfa es otra forma de la enzima deficiente que se obtiene a través de un proceso de bioingeniería [3,4]. La única diferencia con la alglucosidasa alfa es su conjugación con las moléculas de manosa (un azúcar), que se dice que aumenta la captación celular en comparación con la alglucosidasa alfa. Teniendo en cuenta, en particular, la pequeña diferencia en la estructura química respecto de la alglucosidasa alfa, la EMA no reconoció a la avalglucosidasa alfa como un “nuevo principio activo” [3].
Forma de inicio tardío: en un ensayo clínico, no fue más eficaz que la alglucosidasa alfa. La evaluación clínica de la avalglucosidasa alfa se basa principalmente en un ensayo clínico aleatorizado, de doble ciego y de no inferioridad que lo comparó con la alglucosidasa alfa. Incluyó a 100 pacientes (mediana de edad de 48,5 años) con una forma de inicio tardío de la enfermedad de Pompe que nunca habían recibido un tratamiento para este trastorno [3,4]. Ningún paciente estaba recibiendo ventilación invasiva, y todos podían desplazarse sin una silla de ruedas. Solo un paciente era menor de 18 años (16 años). A pesar de la aleatorización, en las pruebas de función pulmonar, los pacientes en el grupo avalglucosidasa alfa tenían una mediana de la capacidad vital forzada más alta en el momento de su inscripción en el ensayo clínico que los del grupo control (65,5% de los valores pronosticados para una persona sana, frente al 60,8%). Menos de ellos usaban algún apoyo para caminar, y cubrieron, en promedio, casi 21 metros más durante la prueba de marcha de seis minutos [3,4]. En resumen, los pacientes en el grupo avalglucosidasa alfa parecieron sufrir una afectación menos grave que los del grupo control, lo que debilita los resultados.
Los criterios de valoración fueron principalmente indirectos (o subrogados) en lugar de criterios de valoración clínicos [3,4]. Después de un año de tratamiento, la mejora promedio de la capacidad vital forzada en comparación con la registrada en el momento de la inscripción fue del 3% en el grupo avalglucosidasa alfa frente al 0,5% en el grupo alglucosidasa alfa (el criterio principal de valoración). Según el análisis estadístico, se demostró la “no inferioridad” de la avalglucosidasa alfa, pero no su “superioridad”. En otras palabras, no se demostró una diferencia entre los dos grupos al utilizar este criterio. La distancia cubierta en la prueba de marcha de seis minutos aumentó, en promedio, 32 metros frente a 2 metros, respectivamente (no hay una diferencia estadísticamente significativa). Se desconoce por qué la alglucosidasa alfa tuvo una eficacia escasa en este ensayo clínico. No hubo una diferencia entre los grupos en el cambio de la puntuación de la calidad de vida [3,4].
Parece que, en general, el efecto de la avalglucosidasa alfa se mantiene, según los datos de 46 pacientes que continuaron el tratamiento durante un año más [5].
Forma de inicio infantil: prácticamente no hubo una evaluación comparativa. En la forma de inicio infantil de la enfermedad de Pompe, se comparó a la avalglucosidasa alfa con la alglucosidasa alfa en un ensayo clínico sin enmascaramiento que incluyó a 11 niños de entre 1 y 10 años [3,4]. Todos ellos ya habían sido tratados con alglucosidasa alfa, y su eficacia se consideró insuficiente. Dado que esta evaluación se basó en una comparación entre pocos pacientes y con criterios de valoración no clínicos, no es posible determinar si la avalglucosidasa alfa representa un avance terapéutico para tratar este problema [3,4].
Reacciones a la infusión y anticuerpos antifármaco. Dado que la avalglucosidasa alfa es una proteína, se puede prever que ocurrirán reacciones de hipersensibilidad y reacciones a la infusión, y que se producirán anticuerpos antifármaco.
En el ensayo clínico con pacientes que tenían la forma de inicio tardío, se notificaron reacciones asociadas a la infusión en el 25% de los pacientes en el grupo avalglucosidasa alfa, frente al 33% en el grupo alglucosidasa alfa [3,4]. La mayoría de estas reacciones ocurrieron en el transcurso de dos horas después de iniciar la infusión. Se notificaron reacciones de hipersensibilidad en el 43% de los 138 pacientes que recibieron avalglucosidasa alfa durante su desarrollo clínico, y se notificaron reacciones anafilácticas en el 6% [3,4].
Durante su desarrollo clínico, casi todos los pacientes que nunca habían recibido un tratamiento de reemplazo enzimático presentaron anticuerpos contra la avalglucosidasa alfa, que persistieron en la mayoría de ellos [4,6]. Las reacciones de hipersensibilidad y las reacciones asociadas a la infusión fueron más frecuentes en presencia de concentraciones séricas altas de estos anticuerpos [3,6]. En la mayoría de los pacientes, los anticuerpos se dirigen contra la alglucosidasa alfa y la avalglucosidasa alfa, lo que significa que es probable que haya reacciones alérgicas cruzadas entre estos medicamentos [6]. Los pacientes que habían tenido reacciones de hipersensibilidad graves con la alglucosidasa alfa fueron excluidos de los ensayos clínicos que evaluaron a la avalglucosidasa alfa [3]. Los estudios con ratones han mostrado efectos nocivos sobre la reproducción después de la administración de avalglucosidasa alfa en dosis más altas que las que se usan en humanos [6]. Durante el desarrollo clínico, se notificaron cinco embarazos en mujeres tratadas con avalglucosidasa alfa, con un aborto por una causa sin especificar [3].
A menudo, hay que utilizar muchos viales. Para administrar una dosis de 20 mg/kg por infusión intravenosa, el número de viales de avalglucosidasa alfa que se necesitan es la mitad que el de alglucosidasa alfa [4]. Sin embargo, el número sigue siendo alto, sobre todo para los adultos. Por ejemplo, se necesitan 14 viales de polvo para un adulto que pese 70 kg.
Revisión de la literatura hasta el 10 de agosto de 2023
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