Innovación

La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune crónica que afecta la capacidad del organismo para producir insulina [1]. Los pacientes dependen de un tratamiento intensivo con insulina y deben controlar cuidadosamente sus niveles de azúcar en sangre. La insulina se administra a través de múltiples inyecciones diarias o de un pequeño dispositivo computarizado conocido como bomba de insulina (la bomba suministra insulina a través de un tubo fino situado debajo la piel) [2]. Utilizar la cantidad correcta de insulina es importante para prevenir tanto la hiperglucemia (niveles altos de azúcar en sangre) como la hipoglucemia (niveles bajos de azúcar en sangre). En casos graves, tanto la hiperglucemia como la hipoglucemia pueden poner en peligro la vida. La hiperglucemia puede causar náuseas, debilidad, confusión y coma, así como cetoacidosis diabética y otros problemas de salud graves. La hipoglucemia puede causar muchos problemas de salud, como taquicardia, sensación de debilidad, dificultad para caminar o ver con claridad, comportamiento extraño, confusión y convulsiones.

Algunos pacientes con diabetes de tipo 1 experimentan síntomas que no están bien controlados a pesar del tratamiento intensivo con insulina. Este trastorno poco frecuente se conoce como diabetes tipo 1 frágil o inestable [3]. Los pacientes con diabetes frágil presentan cambios inexplicables, graves y frecuentes en los niveles de glucosa en sangre, por lo que les resulta muy difícil determinar la cantidad correcta de insulina que se deben administrar [4]. A veces, estos pacientes también tienen dificultades para reconocer la hipoglucemia, lo que les dificulta identificar cuándo necesitan tratamiento. Los pacientes con diabetes tipo 1 frágil corren un alto riesgo de hipoglucemia grave.

En junio de 2023, la FDA aprobó donislecel (Lantidra), una terapia celular de islotes pancreáticos, para tratar a los adultos con diabetes tipo 1 que no son capaces de controlar adecuadamente su diabetes debido a episodios repetidos de hipoglucemia grave, a pesar del control intensivo de la diabetes y de haber recibido educación sobre su patología [5]. Donislecel es la primera terapia para la diabetes de este tipo que ha aprobado la FDA.

Debido a que los graves riesgos asociados al tratamiento con donislecel no compensan sus beneficios, el Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen instó a la FDA a no aprobarlo [6]. Hemos designado donislecel como medicamento No Usar.

¿Qué es donislecel y cómo actúa?
Los islotes pancreáticos contienen las células del organismo que segregan insulina. Donislecel consiste en células de islotes que se obtienen del páncreas de un donante [7]. Los pacientes reciben entre una y tres dosis de donislecel por medio de infusiones en la vena porta hepática [8]. El objetivo de este tratamiento es que las células infundidas produzcan insulina suficiente para que el paciente deje de depender de la administración de insulina para controlar su diabetes [9]. Si un paciente no consigue independizarse del tratamiento con insulina en el plazo de un año tras la infusión o pierde esta independencia, se puede requerir una segunda o tercera infusión. No hay datos sobre la seguridad y eficacia de más de tres infusiones.

La terapia celular de los islotes pancreáticos es una forma de trasplante de órganos, pero en EE UU está regulada como medicamento. Un trasplante de páncreas entero, que también se utiliza para tratar a pacientes con diabetes tipo 1 frágil, es un trasplante de órgano sólido. Los pacientes tratados con donislecel deben seguir un tratamiento inmunosupresor concomitante para reducir el riesgo de que el organismo rechace las células de los islotes del donante, con el consiguiente riesgo de infecciones, neoplasias y anemia grave. Los pacientes también deben seguir controlando sus niveles de glucosa en sangre y pueden seguir necesitando insulina suplementaria.

Evidencia de la eficacia y seguridad de donislecel
La aprobación de donislecel por parte de la FDA se basó en dos ensayos pequeños de un solo brazo que incluyeron a un total de sólo 30 sujetos; un ensayo (10 pacientes) se inició en 2004; el otro ensayo (20 pacientes) se inició en 2007. Los sujetos tenían entre 21 y 67 años, padecían diabetes tipo 1 y no reconocían la hipoglucemia [10]. Todos los sujetos eran de raza blanca y la mayoría (80%) eran mujeres [11].

El seguimiento a los sujetos de los ensayos duró un promedio de 6,5 años. Entre ambos ensayos, los sujetos recibieron un total de 56 infusiones, de los cuales 11 recibieron una única infusión y 19 necesitaron una segunda o tercera infusión.

De los 30 sujetos, 25 dejaron de requerir insulina suplementaria (independientes de insulina), al menos temporalmente; cuatro no requirieron usar insulina durante menos de un año. Diez sujetos fueron independientes de la insulina durante más de cinco años y cinco nunca llegaron a serlo [12].

Las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas, fatiga, anemia, diarrea y dolor abdominal [13]. De los 30 sujetos, 27 presentaron al menos un evento adverso grave [14]. En el año posterior a la primera infusión, los sujetos de ambos ensayos presentaron en total 75 eventos adversos graves, ocho de ellos potencialmente mortales. Durante los años siguientes se notificaron más eventos adversos graves [15].

Por ejemplo, seis de los 30 sujetos experimentaron complicaciones con el procedimiento de infusión, como laceraciones hepáticas o hemorragias internas al dañarse los vasos sanguíneos. En algunos casos, las complicaciones fueron lo suficientemente graves como para requerir una intervención quirúrgica de urgencia y hospitalizaciones prolongadas [16,17]. Sin embargo, lo más preocupante fueron los eventos adversos asociados a la inmunosupresión. Teniendo en cuenta los dos ensayos, 26 sujetos sufrieron infecciones, 24 desarrollaron anemia y 11 cáncer, incluyendo de piel, mama y tiroides. Además, ocho sujetos dejaron de tomar inmunosupresores por problemas de salud, lo que provocó la pérdida de las células de islotes infundidas. Dos pacientes fallecieron tras el trasplante, uno durante los primeros dos años y el otro antes de los 10 años.

El tratamiento inmunosupresor entraña graves riesgos. Sin embargo, no se sabe con certeza cómo se comparan las tasas de eventos adversos en los sujetos tratados con donislecel con las de los pacientes que reciben un trasplante de páncreas; los ensayos con donislecel no incluyeron un brazo de comparación de este tipo.

En la actualidad, no existen estudios que comparen los resultados de los pacientes con diabetes tipo 1 que reciben un trasplante de páncreas con los que reciben terapia celular de islotes pancreáticos. Dado que las infusiones de células de islotes son menos invasivas que un trasplante de órgano sólido es posible que un trasplante de páncreas entero tenga un riesgo global más elevado. Sin embargo, se sabe que la tasa de éxito – entendida como independencia de la insulina – es mayor en los receptores de trasplantes de páncreas que en los que reciben terapia celular de islotes [18].

Consideraciones adicionales
Antes de la aprobación de donislecel, el trasplante de páncreas era la única opción de tratamiento para los pacientes con diabetes tipo 1 frágil, además del tratamiento intensivo de la diabetes [19]. Sin embargo, debido a los graves efectos adversos asociados al trasplante de páncreas y a la necesidad de inmunosupresión, la intervención quirúrgica sólo se suele realizar en pacientes con enfermedad renal terminal que también requieren un trasplante de riñón. No se han sugerido limitaciones similares para los trasplantes de donislecel.

A diferencia de lo que ocurre en EE UU, en muchos países, la terapia celular con islotes pancreáticos está regulada como órgano donante y no como medicamento [20]. El tratamiento con islotes pancreáticos tiene riesgos similares a los de los trasplantes de órganos. Además de la inmunosupresión, incluyen el riesgo de contagio de enfermedades transmisibles del donante y menos posibilidad de encontrar un órgano donado que sea compatible en el futuro, por los efectos inmunológicos de la terapia celular.

La FDA también señaló “problemas significativos” en relación con los datos en los que se basó la aprobación de donislecel. Por ejemplo, antes de las infusiones de donislecel, 17 de los 30 sujetos ya habían alcanzado un control razonable de su diabetes y sólo cinco habían experimentado un episodio hipoglucémico grave durante el año previo al ensayo. Por lo tanto, fue imposible determinar si donislecel ayudó a restaurar el reconocimiento de la hipoglucemia o redujo la incidencia de eventos hipoglucémicos graves. Además, dado que cada dosis de donislecel se fabrica a partir del páncreas de un donante, existen diferencias sustanciales de potencia y pureza entre las dosis [21].

Qué hacer
El Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen ha clasificado donislecel como fármaco “No usar” y recomienda que no se utilice para el tratamiento de la diabetes tipo 1 frágil. Aunque el tratamiento con donislecel puede restaurar la independencia de la insulina en algunos pacientes, no existen datos que identifiquen las características de los pacientes que se asocian a una mayor probabilidad de éxito [22].

Si padece diabetes tipo 1, desarrolla incapacidad para reconocer la hipoglucemia y sufre episodios hipoglucémicos graves, hable con su médico sobre la mejor forma de controlar su diabetes. Las nuevas tecnologías automatizadas, como los monitores continuos de glucosa, las bombas de insulina y los llamados sistemas híbridos de circuito cerrado que pueden funcionar como un páncreas artificial, pueden ayudar a reducir el riesgo de hipoglucemia [23].