Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Otro medicamento para combatir la infección por citomegalovirus (CMV), pero que interactúa con los inmunosupresores
Nada nuevo
Los datos de las evaluaciones comparativas del maribavir con otros antivirales anti-CMV para combatir el citomegalovirus en trasplantados infectados se obtuvieron casi totalmente de pacientes con infección asintomática. Un ensayo clínico mostró que en estos pacientes, cuya infección no responde a al menos otro antiviral, el maribavir tiene un efecto antiviral, pero que en términos de mejorar los resultados clínicos no es más eficaz que otros antivirales anti-CMV. El maribavir no parece tener un perfil de efectos adversos más favorable que otros antivirales. Además, interactúa con muchos medicamentos, incluyendo algunos inmunosupresores, lo que complica la gestión del tratamiento.
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Breve resumen de la infección por citomegalovirus después de un trasplante
Las infecciones por citomegalovirus (CMV) son muy frecuentes. Por lo general, ocurren durante los primeros años de vida, y suelen ser asintomáticas. El virus permanece en el organismo en forma latente una vez que se ha resuelto la infección aguda [1].
En pacientes tratados con inmunosupresores después de haber recibido un trasplante de células madre hematopoyéticas o un trasplante de órganos, las infecciones por CMV se deben a la reactivación del virus latente o a una nueva infección, sobre todo cuando el virus se encuentra en el injerto [1-3].
A falta de una profilaxis antiviral, las infecciones por CMV suelen ocurrir durante los primeros tres meses posteriores a un trasplante, el período durante el cual la inmunosupresión es más intensa. La infección puede ser asintomática o puede provocar una variedad de manifestaciones clínicas, como el daño del órgano trasplantado u otros órganos (tracto gastrointestinal, hígado, pulmones, riñones, corazón, ojos). En ocasiones, la infección por CMV es mortal. También es un factor de riesgo para el rechazo del injerto, la enfermedad de injerto contra huésped y las infecciones bacterianas o fúngicas [1,2,4].
Antivirales anti-CMV y sus limitaciones. Los antivirales de referencia para tratar a trasplantados que sufren infección por CMV o enfermedad por CMV son los inhibidores de la polimerasa del ADN del CMV ganciclovir, valganciclovir y foscarnet [1-3,5]. El ganciclovir y el valganciclovir son mielotóxicos. El foscarnet puede provocar trastornos renales, trastornos genitales (incluyendo úlceras), alteraciones electrolíticas, prolongación del intervalo QT, convulsiones y trastornos hematológicos que afectan a los tres linajes sanguíneos [1,6]. Por lo general, estos efectos adversos limitan su uso [1].
Cuando la infección por CMV es refractaria a la primera línea de tratamiento antiviral, las opciones incluyen usar un antiviral diferente, dosis más altas del primer antiviral o una combinación de varios antivirales. La elección se ajusta según el perfil de resistencia in vitro del virus, los efectos adversos y la respuesta clínica [7].
¿Qué hay de nuevo?
Un antiviral anti-CMV con un mecanismo de acción diferente
El maribavir es un antiviral con un mecanismo de acción diferente al de otros antivirales anti-CMV [5]. Se afirma que interfiere con la replicación del ADN del CMV inhibiendo una enzima viral llamada proteína cinasa UL97 [8]. Su desarrollo comenzó a mediados de la década de 1990, principalmente en pacientes infectados por VIH, pero nunca se lo autorizó para tratar este problema [5,8].
En la UE, el maribavir está autorizado para tratar la infección por CMV sintomática o asintomática en pacientes trasplantados tras el fracaso de uno o más antivirales [9].
Para tratar este problema, ¿es el maribavir más eficaz que otros tratamientos antivirales para reducir la mortalidad o las complicaciones clínicas de la infección por CMV? ¿Y cuáles son sus efectos adversos?
¿Es eficaz?
Su eficacia antiviral es difícil de cuantificar
Para este problema, los datos de las evaluaciones clínicas comparativas del maribavir con otros antivirales se obtuvieron principalmente de un ensayo clínico llamado “Solstice” [3,5,7,8].
Este ensayo clínico aleatorizado sin enmascaramiento comparó al maribavir con otro antiviral anti-CMV a elección del investigador en 352 adultos que habían recibido un trasplante de órganos (60% de los pacientes) o un trasplante de células madre hematopoyéticas (40%) [3]. Estos pacientes estaban infectados por CMV (confirmado al detectar el virus en la sangre); la infección se consideró refractaria al último antiviral que habían recibido durante al menos dos semanas [3,7,8]. En aproximadamente un 85% de los casos, el fármaco era ganciclovir o valganciclovir [9]. El 92% de los pacientes eran asintomáticos, y los otros padecían enfermedad por CMV, es decir, infección por CMV con manifestaciones clínicas [3,7,8].
La duración planeada del tratamiento antiviral fue de ocho semanas [3]. En el grupo control, los principales antivirales elegidos por los investigadores fueron foscarnet (en el 40% de los casos), ganciclovir (24%) o valganciclovir (24%). El 6% de los participantes en este grupo recibieron una combinación de antivirales [3,7].
Muchos problemas alteran los resultados (características de las infecciones, cambios al protocolo, etc.). Además de que no hubo enmascaramiento, hubo varios problemas que afectan los resultados de este ensayo clínico. En el 23% de los pacientes, el nivel de CMV en sangre estaba por debajo del umbral mínimo establecido en el criterio de inclusión (910 unidades por ml de plasma), lo que lleva a cuestionar si la infección realmente había sido refractaria a los tratamientos previos [8]. Además, el 28% de los pacientes en el grupo control recibieron ganciclovir o valganciclovir, pero estaban infectados por una cepa del CMV con una mutación que la vuelve resistente a estos antivirales. Se podía prever que estos tratamientos no serían eficaces en esos pacientes [8].
El 22% de los pacientes en el grupo maribavir abandonaron el tratamiento de forma prematura, frente al 68% en el grupo control. Esta diferencia, que se debe principalmente a los eventos adversos, puede haber alterado los resultados. Se registraron desviaciones graves del protocolo en el 65% de los pacientes. La mayoría se atribuyeron al investigador, como los problemas con la recopilación de datos, la notificación de los efectos adversos y las contradicciones entre los documentos del ensayo clínico. Los resultados también se vieron afectados porque se hicieron varias modificaciones al protocolo durante el ensayo clínico, incluyendo en particular los cambios en el análisis estadístico [8].
Según los resultados clínicos, no es más eficaz que otros antivirales. Aproximadamente un 11% de los pacientes en cada grupo murió durante el ensayo clínico, y el 6% en cada grupo padeció una infección por CMV que se volvió sintomática [3,8]. La proporción de pacientes con niveles indetectables de CMV en sangre ocho semanas después de empezar el tratamiento (el criterio principal de valoración, según el protocolo) fue del 56% en el grupo maribavir, frente al 24% en el grupo control (diferencias estadísticamente significativas) [3,8]. La diferencia parece deberse en parte a que, en el grupo control, la proporción de pacientes que descontinuaron el tratamiento fue mayor, algunos de estos casos se contaran como fallas virológicas [7]. Después de 16 semanas (es decir, ocho semanas después del final planeado del tratamiento), la proporción de pacientes en los que se “mantenía el efecto del tratamiento” (es decir, pacientes sin niveles detectables de CMV en sangre y mejoría o ausencia de los síntomas de la infección por CMV) fue del 19% en el grupo maribavir, frente al 10% en el grupo control (una diferencia estadísticamente significativa) [3].
¿Cuáles son sus daños?
Un perfil de efectos adversos que se superpone con el de otros anti-CMV
La evaluación de los efectos adversos del maribavir que hicieron la EMA y la FDA se basa principalmente en el ensayo clínico Solstice [7,8]. La falta de enmascaramiento y los diferentes medicamentos que recibieron los pacientes reducen la calidad de estos datos.
Se notificó un evento adverso en el 97% de los pacientes en el grupo maribavir, frente al 91% en el grupo control. Alrededor de un tercio de los pacientes padecieron un evento adverso grave, sin diferencia entre los grupos. El 13% de los pacientes en el grupo maribavir interrumpieron el tratamiento debido a un evento adverso, frente al 32% en el grupo control [8].
Enfermedad de injerto contra huésped. La enfermedad de injerto contra huésped ocurrió en el 6% de los pacientes en el grupo maribavir, frente al 3% en el grupo control. Los investigadores atribuyeron dos casos al maribavir y ninguno a los otros antivirales [8].
Disgeusia y trastornos gastrointestinales. El 46% de los pacientes en el grupo maribavir notificó disgeusia, frente al 4% en el grupo control [3]. Por lo general, lo describieron como un sabor metálico o amargo. En algunos casos, la disgeusia pareció persistir algunos días después de haber interrumpido el tratamiento [8]. En estudios de búsqueda de dosis, pareció que la diarrea, las náuseas y los vómitos fueron efectos adversos dependientes de la dosis de maribavir. En el ensayo clínico Solstice, los trastornos gastrointestinales ocurrieron con una frecuencia similar en los diferentes grupos [8].
Trastornos hematológicos. En estudios de maribavir con animales, se observó anemia [8].
En el ensayo clínico Solstice, se notificó anemia en el 12% de los pacientes que recibieron maribavir (en tres casos, grave), frente al 7% de los que recibieron ganciclovir o valganciclovir (no hubo casos graves), frente al 19% de los que recibieron foscarnet (no hubo casos graves) [8]. También se observó un aumento de la incidencia de la anemia en los estudios de búsqueda de dosis del maribavir [8]. En el ensayo clínico Solstice, se notificó neutropenia en el 10% de los pacientes en el grupo maribavir, frente al 39% de los que recibieron ganciclovir o valganciclovir, frente al 17% de los que recibieron foscarnet [8]. Tres pacientes que recibieron ganciclovir o valganciclovir padecieron neutropenia grave, frente a ninguno de los que recibieron otros antivirales [8].
Se notificaron menos casos de trombocitopenia en el grupo maribavir (5%) que en el grupo control (9%) [8].
Efectos adversos renales dependientes de la dosis, pero menos que con el foscarnet. Algunos efectos adversos conocidos del foscarnet se notificaron con menos frecuencia en pacientes que recibieron maribavir que en los que recibieron foscarnet, a saber: lesión renal aguda (8,5% frente al 21%), hipopotasemia (3% frente al 19%), hipertensión (4% frente al 13%) y parestesia (2% frente al 11%) [8].
Sin embargo, la lesión renal aguda ocurrió más frecuentemente con el maribavir que con el ganciclovir o el valganciclovir: 8,5% (incluyendo ocho casos graves) frente al 2% (ningún caso grave) [8]. Según los estudios de búsqueda de dosis, los trastornos renales asociados al maribavir son dependientes de la dosis [8].
Resistencia cruzada. Durante el ensayo clínico, en el 29% de los pacientes en el grupo maribavir se aisló una mutación del CMV que provoca resistencia al fármaco. No se aislaron virus con una mutación de este tipo en los pacientes del grupo control. Algunas mutaciones que provocan la resistencia al maribavir también conllevan resistencia contra el ganciclovir y el valganciclovir [8,9].
Se notificó la aparición de un virus con una mutación que lo hacía resistente a otros antivirales en el 13% de los pacientes en el grupo maribavir, frente al 5% en el grupo control [8]. Algunas de estas mutaciones también le confieren resistencia contra el maribavir.
Si se analizan en conjunto, estos datos muestran que el tratamiento con maribavir puede provocar la aparición de virus resistentes a otros antivirales anti-CMV. Y la exposición a otros antivirales anti-CMV puede provocar que surjan virus resistentes al maribavir.
Interacciones farmacológicas
Muchas interacciones farmacocinéticas
El maribavir es metabolizado en el hígado por las isoenzimas CYP3A4 y CYP1A2 del citocromo P450 [8,9]. Por lo tanto, hay un riesgo de interacción con los inhibidores de estas isoenzimas, con el consiguiente aumento de la probabilidad y la gravedad de los efectos adversos del maribavir, así como un riesgo de interacciones con inductores enzimáticos, con la consiguiente reducción de la eficacia antiviral del maribavir [7-9].
Aumento de los niveles plasmáticos de los inmunosupresores. El maribavir inhibe a las isoenzimas de la subfamilia CYP3A del citocromo P450 (incluyendo a CYP3A4) y a CYP2C19, así como a algunas proteínas transportadoras, incluyendo a la glicoproteína P y a la BCRP [7-9]. Los inmunosupresores que se administran a los pacientes trasplantados (ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus) son sustratos de estas isoenzimas y de la glicoproteína P [9]. Tienen un índice terapéutico estrecho, lo que significa que un aumento leve de su concentración plasmática, por la inhibición de su metabolismo, puede provocar efectos adversos o agravarlos. En cambio, la interrupción del maribavir puede reducir la eficacia de estos inmunosupresores al aumentar su metabolismo.
En el ensayo clínico Solstice, se observó un aumento de la concentración plasmática de un inmunosupresor en el 9% de los pacientes en el grupo maribavir (19 casos con el tacrolimus, 2 con el sirolimus; hubo 1 caso grave), frente al 1% en el grupo control [3,7,8]. En algunos pacientes, el aumento de la concentración del inmunosupresor se presentó junto con trastornos clínicos, como lesión renal aguda [8].
In vitro, el maribavir también es un inductor de la isoenzima CYP1A2 [8,9]. Es probable que reduzca la eficacia de los sustratos de esta isoenzima, como la metadona o la clozapina [10].
Riesgo de pérdida de la eficacia del ganciclovir y el valganciclovir. El maribavir inhibe a la proteína cinasa UL97 del CMV, una enzima esencial para la conversión del ganciclovir y el valganciclovir en sus formas activas [9]. Es poco probable que combinar maribavir con ganciclovir o valganciclovir tenga más eficacia que el maribavir solo. Estas combinaciones se deberían evitar.
¿Qué pasa si la paciente está embarazada?
No se tienen datos en mujeres embarazadas
No se dispone de datos sobre el uso de maribavir en mujeres embarazadas [9].
No se detectaron efectos teratogénicos del maribavir en estudios en ratas y conejos [9]. El uso de dosis tóxicas en ratas durante la gestación aumentó la incidencia de pérdida fetal y de alteraciones del desarrollo, después del nacimiento, en las crías expuestas en el útero. Se debe tener en cuenta que estas dosis fueron más bajas que las que se usan para tratar a humanos [7,9]. Si se consideran estos datos en conjunto, sugieren que se debería evitar el uso de maribavir durante el embarazo o en mujeres que pudieran estar o quedar embarazadas [9].
En la práctica
En adultos trasplantados que están infectados por CMV refractario a al menos un antiviral, no se demostró que el maribavir sea más eficaz que otros antivirales anti-CMV para mejorar los desenlaces clínicos. Tampoco parece tener un perfil de efectos adversos más favorable. El maribavir interactúa con muchos medicamentos, incluyendo algunos inmunosupresores, lo que complica el manejo del tratamiento. En resumen, el maribavir es un antiviral anti-CMV más, pero no se ha demostrado que represente un avance tangible para los pacientes.
Búsqueda bibliográfica y metodología
Nuestra búsqueda bibliográfica se basó en un monitoreo continuo prospectivo de los contenidos de las publicaciones internacionales más importantes y de los boletines que son miembros de la Sociedad Internacional de Boletines de Fármacos (ISDB) en la biblioteca de Prescrire, y en la consulta sistemática de los sitios de internet de la EMA y de la FDA hasta el 6 de octubre de 2023.
También investigamos en las bases de datos de Embase (1980-semana 37 de 2023), Medline (1950- 21 de septiembre de 2023), Reprotox y la biblioteca Cochrane (CDSR 2023, número 9; Central 2023, número 8) y consultamos los sitios de internet de la organización británica NICE y el registro de ensayos clínicos ClinicalTrials.gov hasta el 22 de septiembre de 2023.
Esta revisión bibliográfica se preparó usando la metodología habitual de Prescrire, que incluye la verificación de la elección de los documentos y su análisis, la revisión externa y múltiples controles de calidad.
En respuesta a nuestra solicitud de información, Takeda nos envió documentos administrativos y documentos publicados, así como elementos relacionados con el empaquetado.