Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Aumentó los niveles de hemoglobina, pero no se demostró que aporte una ventaja clínica
Nada nuevo
En un ensayo clínico controlado con placebo de 72 semanas de duración que incluyó a 274 pacientes con enfermedad de células falciformes y anemia hemolítica crónica, no se demostró que el voxelotor mejore los resultados clínicos, como la frecuencia de la exacerbación aguda de la anemia, las transfusiones de sangre o las crisis vasooclusivas. Los efectos adversos conocidos del voxelotor consisten principalmente en trastornos gastrointestinales, reacciones cutáneas, reacciones de hipersensibilidad (en ocasiones, graves) y embolia pulmonar. En 2023, el tratamiento aceptado para la anemia ocasionada por la enfermedad de células falciformes seguía siendo la hidroxicarbamida, junto con el uso cuidadoso de las transfusiones de sangre.
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Comparar antes de decidir
Breve resumen de la anemia hemolítica provocada por la enfermedad de células falciformes
La enfermedad de células falciformes es un trastorno genético provocado por la “mutación falciforme” en el gen que codifica las cadenas beta de la hemoglobina. Esta mutación provoca que se produzca una hemoglobina anómala, llamada hemoglobina S [1,2]. En ciertas condiciones, la hemoglobina S se aglomera cuando se desoxigena (como en la hipoxia o la deshidratación) y provoca que los eritrocitos se deformen y adopten una forma falciforme, lo que ocasiona que se destruyan prematuramente [1,3].
Existen otros defectos genéticos, además de la mutación falciforme, que provocan una producción anómala de cadenas beta, por ejemplo, en la beta talasemia. Los pacientes con mutación falciforme homocigótica (es decir, que tienen esta mutación en ambas copias del gen de la beta globina) padecen una forma más grave de la enfermedad de células falciformes. Los que tienen una mutación heterocigótica, con una mutación falciforme y otra mutación diferente en la segunda copia del gen de la beta globina, también padecen la enfermedad grave [1,2,4]. Los pacientes con enfermedad de células falciformes grave tienen anemia hemolítica crónica, que provoca fatiga, taquicardia, mareos, etc. [1,3]. También suelen tener trastornos agudos frecuentes, que por lo general requieren atención médica urgente o la hospitalización, a saber: el empeoramiento rápido de la anemia, que afecta su estado general de salud; y las crisis vasooclusivas que persisten varios días y pueden afectar varios sitios, en ocasiones, con complicaciones graves (posible síndrome torácico agudo mortal, priapismo, falla multiorgánica y dolor intenso) [1,2]. Otras complicaciones incluyen insuficiencia cardíaca, hipertensión pulmonar arterial, úlceras en las piernas, insuficiencia renal, ictus e infecciones [3,5].
Para algunos pacientes, hidroxicarbamida y transfusiones de sangre. A finales de 2023, la única cura conocida para la enfermedad de células falciformes es un trasplante de células madre hematopoyéticas, siempre que se disponga de un donante de médula ósea compatible [3,4]. Sin embargo, debido a sus efectos adversos frecuentes y graves, se suele ofrecer principalmente a niños y adolescentes con las formas más graves de la enfermedad [3,4].
El objetivo de algunos tratamientos es reducir la frecuencia y la gravedad de los trastornos y las complicaciones clínicas asociadas a la enfermedad de células falciformes; este es el caso principalmente del citotóxico hidroxicarbamida (también conocido como hidroxiurea) y de las transfusiones de sangre, con o sin exanguinotransfusión. La hidroxicarbamida reduce la incidencia de las crisis vasooclusivas, el síndrome torácico agudo y la hospitalización [1,2]. Suele sumar 1g/dl o 2 g/dl al nivel de hemoglobina [3]. Sus principales efectos adversos suelen ser la leucopenia y la trombocitopenia graves [1,2].
Las transfusiones de sangre se administran para minimizar las consecuencias de la anemia. El objetivo de la exanguinotransfusión es reemplazar las células falciformes con eritrocitos normales [2]. Las transfusiones de sangre se usan de la siguiente manera: ocasionalmente, por ejemplo, para tratar la exacerbación aguda de la anemia o el síndrome torácico agudo persistente; o frecuentemente, cuando la anemia crónica no se tolera bien [3,4].
Las transfusiones de sangre acarrean un riesgo de episodios hemolíticos agudos por la isoinmunización, y de sobrecarga de hierro, que en ocasiones provoca hemocromatosis [2,3]. En adultos con enfermedad de células falciformes, se deberían evitar los niveles de hemoglobina superiores a 10 g/dl y 11 g/dl, debido al riesgo de complicaciones asociadas a la hiperviscosidad de la sangre [3].
Por lo general, no se recomiendan las transfusiones de sangre a los pacientes con anemia crónica estable y relativamente bien tolerada y que tienen una hemoglobina de entre 7 g/dl y 9 g/dl [3].
¿Qué hay de nuevo?
Un antiagregante de la hemoglobina S
El voxelotor es un medicamento que se une a la hemoglobina y aumenta su afinidad por el oxígeno, lo que retrasa la aglomeración de la hemoglobina S desoxigenada. Se afirma que esto previene la falciformación y la destrucción prematura de los eritrocitos. En presencia del voxelotor, se esperaría una reducción de la liberación de oxígeno por parte de la hemoglobina [4,5].
En la UE, se ha autorizado al voxelotor para tratar a adultos y adolescentes con anemia hemolítica provocada por la enfermedad de células falciformes, en monoterapia o en combinación con hidroxicarbamida [6].
Para este problema, ¿corrige el voxelotor los efectos clínicos de la anemia? ¿Reduce la necesidad de transfusiones, o la incidencia de las crisis vasooclusivas o cualquier otra complicación de la enfermedad de células falciformes? ¿Y cuáles son sus efectos adversos?
¿Es eficaz?
Un ensayo clínico controlado con placebo en pacientes con una mediana de hemoglobina de 8,5 g/dl
Nuestra búsqueda bibliográfica no identificó ningún ensayo clínico que comparara al voxelotor con la hidroxicarbamida en pacientes con enfermedad de células falciformes. Los datos de las evaluaciones clínicas comparativas del voxelotor provienen principalmente de un ensayo clínico aleatorizado de doble ciego que lo comparó con un placebo (ensayo clínico Hope) en 274 pacientes [3-5]. Los pacientes tenían entre 12 y 64 años (mediana de edad de 24 años). Tres cuartos tenían una mutación falciforme homocigótica. Sus niveles iniciales de hemoglobina iban de los 6 g/dl a los 11 g/dl, con una mediana de 8,5 g/dl. Todos los pacientes habían padecido al menos una crisis vasooclusiva durante el año previo, y aproximadamente un 60% habían tenido dos o más. Alrededor del 65% de los pacientes estaban tomando hidroxicarbamida, tratamiento que continuaron durante el ensayo clínico. Se excluyó a los pacientes que recibían transfusiones sanguíneas con regularidad o que habían padecido más de 10 crisis vasooclusivas el año previo, y que habían sido hospitalizados o habían acudido a un servicio de urgencias [3-5]. Se aleatorizó a los pacientes para que recibieran, durante un máximo de 72 semanas, 900 mg de voxelotor por día, 1500 mg de voxelotor por día o un placebo [3,4]. Este artículo no informó los resultados del grupo que recibió 900 mg de voxelotor por día, dado que esta dosis no está autorizada en la UE [6].
Los resultados del ensayo clínico se ven afectados por las diferentes modificaciones que se hicieron al protocolo durante su ejecución, en particular con respecto a la inscripción de pacientes, los métodos estadísticos y los criterios de valoración [3,4]. Dado que el estudio duró menos de un año y medio, se desconocen los efectos a largo plazo del voxelotor [3,4].
No se demostró que reduzca la frecuencia de la exacerbación aguda de la anemia, la frecuencia de las transfusiones de sangre o de las crisis vasooclusivas. Durante el ensayo clínico de 72 semanas, ocurrieron dos muertes en cada grupo, de las cuales una en cada grupo se debió a anemia aguda [3].
Veinticuatro semanas después del inicio del tratamiento, 4 de 90 pacientes en el grupo voxelotor (aproximadamente un 4%) había padecido al menos una exacerbación aguda de la anemia (definida como una disminución de la hemoglobina de al menos 2 g/dl), frente a 11 (12%) de 92 pacientes en el grupo placebo. Como el protocolo original no mencionaba este criterio de valoración, no se hizo un análisis estadístico de estos resultados, y representan evidencia de baja calidad [4,7]. Dos pacientes en cada grupo padecieron anemia grave (definida como una hemoglobina inferior a 5,5 g/dl), un criterio de valoración planeado en el protocolo [3,4]. Durante el tratamiento, el 36% de los pacientes en cada grupo recibió transfusiones de sangre (una transfusión cada uno, en promedio), sin diferencia entre los grupos [3,7]. La incidencia estimada de las crisis vasooclusivas fue de aproximadamente 2,5 anuales por paciente en cada grupo [3,4,7].
La proporción de pacientes cuya hemoglobina había aumentado en más de 1 g/dl después de 24 semanas de tratamiento (el criterio de valoración principal, según el protocolo) fue del 51% en el grupo voxelotor, frente al 7% en el grupo placebo [3-5]. La diferencia es estadísticamente significativa. El efecto se mantuvo durante las 72 semanas de duración del ensayo clínico. Sin embargo, no se ha demostrado la relevancia clínica de este criterio de valoración indirecto o subrogado. Existe incertidumbre respecto a si este aumento en la concentración de hemoglobina mejora la oxigenación tisular, dado que la hemoglobina que se une al voxelotor parece liberar oxígeno con menos facilidad, dada su alta afinidad por el oxígeno [3,4].
La calidad de vida se evaluó principalmente con el cuestionario para evaluar la gravedad de la enfermedad de células falciformes (SCDSM) que desarrolló una farmacéutica y que toma en cuenta algunos de los síntomas de la enfermedad [3]. No se detectó una diferencia en esta puntuación entre los grupos [3,5].
¿Cuáles son sus daños?
Trastornos gastrointestinales, reacciones de hipersensibilidad y mucha incertidumbre
Los efectos adversos del voxelotor se analizaron principalmente usando los datos del ensayo clínico Hope [3-5].
El 40% de los pacientes en el grupo voxelotor experimentó al menos un evento adverso que los investigadores atribuyeron al medicamento, frente al 26% en el grupo placebo. De los pacientes, el 3,4% frente al 1,1%, respectivamente, experimentaron un efecto adverso grave. El 10% de los pacientes en el grupo voxelotor abandonó el tratamiento debido a un evento adverso, frente al 7% con el placebo [3,4].
Trastornos gastrointestinales y de otros tipos. Se notificaron eventos adversos gastrointestinales en una proporción más alta de pacientes en el grupo voxelotor, a saber, en el 62% frente al 55% en el grupo placebo. Fueron principalmente diarrea (23% frente al 11%), náuseas (19% frente al 10%) y dolor abdominal (15% frente al 11%) [3,4]. Los otros eventos adversos que se notificaron con más frecuencia en el grupo voxelotor fueron los siguientes: cefaleas (32% frente al 25%), artralgia (22% frente al 14%), dorsalgia (17% frente al 13%) y fiebre (15% frente al 8%) [4].
Erupciones y síndrome DRESS. Se notificaron erupciones, generalmente leves, en el 15% de los pacientes en el grupo voxelotor, frente al 11% en el grupo placebo. Un paciente en el grupo voxelotor padeció una reacción de hipersensibilidad grave que los investigadores consideraron que se relacionaba al medicamento. Consistió en erupción generalizada, disnea leve, hinchazón en el rostro, fiebre, cefalea y diarrea. Los síntomas reaparecieron cuando se retomó el voxelotor. Se notificó otra reacción de hipersensibilidad atribuida al voxelotor en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. Se han registrado algunos casos de reacción adversa grave con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) fuera del contexto de los ensayos clínicos [3-5,8].
Embolia pulmonar. Se notificó embolia pulmonar en dos pacientes en el grupo voxelotor, frente a un paciente en el grupo placebo. Los investigadores consideraron que un caso se relacionaba con el voxelotor [3-5]. Un caso clínico describió a un paciente con múltiples tromboembolias venosas y embolias pulmonares, atribuidas al voxelotor, después de usar este medicamento durante 20 días [9].
En el ensayo clínico comparativo, se notificó derrame pleural en dos pacientes en el grupo voxelotor, frente a ninguno en el grupo placebo [3-5].
Empeoramiento al retirar el medicamento. En el grupo voxelotor, ocurrieron más crisis vasooclusivas durante los 28 días después de interrumpir el tratamiento, es decir, 0,45 por paciente, frente a 0,37 en el grupo placebo. La interrupción del voxelotor puede ser una de las causas de esta diferencia [4].
En un paciente, se describió el empeoramiento de la enfermedad de células falciformes —en dos ocasiones diferentes— algunos días después de abandonar el voxelotor [10].
¿Priapismo y síndrome torácico agudo? El priapismo y el síndrome torácico agudo (complicaciones de la enfermedad de células falciformes) se notificaron con más frecuencia en el grupo voxelotor que en el grupo placebo: el priapismo, en el 14% frente al 2%, y el síndrome torácico agudo, en el 14% frente al 7%. La comparación se ve afectada por el hecho de que, en el grupo voxelotor, había más pacientes con antecedentes de priapismo o de síndrome torácico agudo que en el grupo placebo. Sin embargo, a falta de datos más sólidos, este descubrimiento sugiere que el voxelotor podría participar en la aparición de estos eventos adversos [3,4].
¿Infecciones? En el ensayo clínico, se notificó una disminución más leve del recuento de leucocitos en el grupo voxelotor que en el grupo placebo: no hay consecuencias clínicas documentadas. En estudios con animales, se notificaron efectos inmunosupresores del voxelotor [4].
A finales de agosto de 2020, casi 2500 pacientes habían recibido al menos una dosis de voxelotor en EE UU desde que se lo autorizó a finales de 2019. Según una revisión de los datos de farmacovigilancia, no se habían identificado efectos adversos que hubieran sido desconocidos [4].
¿Interacciones farmacológicas?
Múltiples interacciones farmacológicas
El voxelotor es metabolizado por diferentes sistemas enzimáticos, incluyendo los siguientes: las isoenzimas del citocromo P450, en especial la CYP3A4 y las isoenzimas de la UDP-glucuroniltransferasa (UGT1A1, UGT1A9).
El voxelotor inhibe a la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. También inhibe a CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19 y a varios transportadores de aniones orgánicos. Por lo tanto, es probable que el voxelotor produzca muchas interacciones farmacocinéticas.
Se debería evitar el uso simultáneo de voxelotor con inductores de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína o hierba de San Juan) o de sustratos de CYP3A4 que tengan un margen terapéutico estrecho (por ejemplo, el sirolimus o el tacrolimus) [4-6, 11,12].
¿Y si la paciente está embarazada?
No se tienen datos de mujeres embarazadas. En estudios del voxelotor en animales, no se demostró que tenga efectos teratogénicos. En los animales expuestos en el útero se notificó un aumento de la incidencia de abortos espontáneos o muerte a los días de nacer, y de reducción del crecimiento [5,6]. Dado que no se tienen datos del balance riesgo-beneficio del voxelotor en mujeres embarazadas, es prudente evitar su uso en mujeres que están o que podrían quedar embarazadas [4,6].
En la práctica
No tiene beneficios clínicos demostrados
Los pacientes con enfermedad de células falciformes pueden presentar complicaciones graves y, en ocasiones, mortales. Los datos de las evaluaciones clínicas del voxelotor para tratar este problema provienen principalmente de un ensayo clínico controlado con placebo cuyos resultados se ven afectados por fallas metodológicas. No se ha demostrado que el voxelotor reduzca la incidencia de las exacerbaciones agudas de la anemia o las crisis vasooclusivas, ni la necesidad de recibir transfusiones de sangre. Tampoco se demostró que mejore la calidad de vida de los pacientes.
En la práctica, a finales de 2023, el tratamiento aceptado de la anemia en pacientes con enfermedad de células falciformes sigue siendo la hidroxicarbamida y el uso cuidadoso de las transfusiones de sangre.
Búsqueda bibliográfica y metodología
Nuestra búsqueda bibliográfica se basó en el control prospectivo continuo, en la biblioteca de Prescrire, de los contenidos de las publicaciones internacionales más importantes y de los boletines que son miembro de la Sociedad Internacional de Boletines de Medicamentos (ISDB), y en la consulta sistemática de los sitios en línea de la EMA y de la FDA de EE UU hasta el 4 de septiembre de 2023. También investigamos en las bases de datos Embase (1980-semana 32 de 2023), Medline (1950-17 de agosto de 2023), Reprotox y la biblioteca Cochrane (CDSR: 2023, número 8, Central: 2023, número 7) y consultamos los sitios en línea del NICE y el registro de ensayos clínicos en clinicaltrials.gov hasta el 18 de agosto de 2023. Esta revisión bibliográfica se preparó usando la metodología habitual de Prescrire, que incluye la verificación de la elección de los documentos y su análisis, la revisión externa y varios controles de calidad.
En respuesta a nuestra solicitud de información, Pharma Blue, la empresa que comercializaba este medicamento en Francia hasta el 12 de marzo de 2023, nos envió datos publicados y elementos relacionados con el empaquetado.
En respuesta a nuestra solicitud de información, Pfizer, la titular del permiso de comercialización desde el 8 de junio de 2023, no nos envió documentación sobre su producto.