Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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El celecoxib todavía está en el mercado, ¿para el beneficio de quién? (Celecoxib still in the market: but for whose benefit?)
Revue Prescrire 2005;25(263):512-513
Traducido y editado por Núria Homedes
El asunto de los Cox-2 todavía no se ha terminado. Se han confirmado los efectos adversos cardiovasculares que se asocian con estos medicamentos, y varios países han restringido su utilización, incluyendo retiradas del mercado, uso restringido, y cambios en la información resumida del producto (SPC).
Retirada del mercado de varios inhibidores de la Cox-2
El rofecoxib fue retirado del mercado mundial en septiembre de 2004 por estar asociado con un aumento de los efectos adversos de tipo cardiovascular, incluyendo un aumento en la mortalidad en varios ensayos clínicos que incluían a pacientes con Alzheimer (3,8% versus 2,14% con placebo, p<0,03). En el ensayo clínico VIGOR la mortalidad también fue más elevada en el grupo tratado con rofecoxib que en el grupo placebo [1,2].
Se retiró el valdecoxib del mercado estadounidense y después en abril de 2005 de Europa, por problemas cardiovasculares serios y reacciones cutáneas [3]. Entre las razones por las que se retiró del mercado estadounidense, la FDA tuvo en cuenta el que no ofreciera ninguna ventaja sobre otros antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) [4].
El parecoxib se retiró del mercado suizo en mayo 2005.
En Europa, a principios del 2005, todos los inhibidores de la Cox-2 estaban contraindicados en pacientes con problemas cardio o cerebrovasculares. El etoricoxib, comercializado en varios países (pero no en Francia), también estaba contraindicado en pacientes hipertensos no controlados, por el riesgo de que sufrieran problemas cardiovasculares [5].
El celecoxib sigue estando en el mercado, incluyendo Francia y EE.UU.
No es mejor analgésico y tiene serios efectos gastrointestinales adversos
No se ha demostrado que el celecoxib sea mejor analgésico que otros AINES [6]. Sin embargo la campaña publicitaria de los inhibidores de la Cox-2 decía que estos medicamentos son “tan efectivos como los antiinflamatorios convencionales pero se toleran mejor a nivel gastrointestinal” [7]. Estas afirmaciones estaban basadas principalmente en los resultados del ensayo clínico CLASS, que se publicó en el 2000.
Manipulación de datos
Revelaciones concluyentes de que los resultados de CLASS fueron manipulados y un análisis adicional de los datos han demostrado que el celecoxib no protege de las complicaciones gastrointestinales mejor que los otros inhibidores de la Cox-2 [8].
En abril de 2004, la Agencia de Medicamento Europea (EMEA) re-evaluó los inhibidores de la Cox-2 y concluyó que “la información disponible indica que los inhibidores de la Cox-2 no han demostrado ser capaces de proteger mejor el sistema gastrointestinal que los otros AINES” [9].
No se han publicado datos nuevos que contradigan esta evaluación del celecoxib.
Exposición injustificada de pacientes en riesgo
Un grupo canadiense hizo, con financiación pública, un análisis de una base de datos de 1,3 millones de residentes de Ontario de más de 65 años de edad. Se encontraron con que después de comercializar el rofecoxib y el celecoxib, el número de usuarios de AINEs nuevos aumentó en 90.000 por año, y documentaron que este aumento correspondía a las prescripciones de inhibidores de la Cox-2. El número de admisiones hospitalarias por hemorragia gastrointestinal aumentó en 650 casos anuales [10].
Es decir, en Ontario, un aumento en las prescripciones de AINES ocasionada por la reputación de seguridad de los inhibidores de la Cox-2, ocasionó un aumento en el número absoluto de casos de hemorragia gastrointestinal.
Aumento de riesgo cardiovascular
La selectividad por la Cox-2, de los inhibidores de la misma, aumentan el riesgo trombótico: la falta de efecto antiplaquetario hace que el equilibrio entre prostaciclina y tromboxano se incline a favor del tromboxano, lo que promueve la agregación de las plaquetas [11].
Un análisis realizado por la FDA del ensayo clínico CLASS demostró un aumento de los casos de angina (estable e inestable) en pacientes tratados con celecoxib que también estaban utilizando aspirina, pero la diferencia no era estadísticamente significativa (4,1% con celecoxib, 2,9% con ibuprofeno) [10].
Riesgo confirmado de trombosis y fallo cardíaco
Un ensayo clínico controlado con placebo para ver el efecto del celecoxib en al prevención de los pólipos de colon y recto (estudio APC), financiado por el Instituto Nacional Estadounidense del Cáncer y Pfizer, demostró que el riesgo de efectos cardiovasculares aumentó considerablemente (entre el doble y el triple) a los tres años de estar en tratamiento con celecoxib. Esto representa un aumento de 5 a 8 eventos por 1000-pacientes/año de tratamiento con celecoxib, esta cifra estaba basada en un indicador de impacto que combinaba: muerte cardiovascular, infarto de miocardio, y embolia cerebral [12,13]. El riesgo dependía de la dosis, con un riesgo relativo de 2,5 con 400 mgrs/día de celecoxib y de 3,4 con 800 mgrs/día [13].
El rofecoxib se retiró del mercado en el 2004, cuando un ensayo clínico parecido al estudio APC demostró un aumento de 7,5 eventos cardiovasculares por 1000-pacientes/año en terapia con rofecoxib versus placebo, el mismo nivel de riesgo que se había observado con el celecoxib [12].
Otro ensayo parecido (PreSAP) realizado por Pfizer que se centraba en la poliposis colónica, demostró que a los tres años no había diferencia entre el celecoxib de 400 mgrs diarios y el placebo, basándose en el mismo indicador de impacto que combinaba muerte cardiovascular, infarto de miocardio, y embolia cerebral (unos 18 casos por 1000-pacientes/año) [13,14].
Mortalidad: pocos datos pero preocupantes
El ensayo Adapt con pacientes de Alzheimer comparó celecoxib 400 mgrs/día con naproxeno y placebo [14]. El ensayo se interrumpió prematuramente cuando un análisis preliminar de 750 pacientes tratados durante 18 meses demostró que los dos AINEs, especialmente el naproxeno, ocasionaron un exceso de efectos adversos. En otro ensayo controlado de celecoxib con placebo en donde 425 pacientes de Alzheimer recibieron tratamiento durante un año, la tasa de mortalidad general fue más alta en el grupo tratado con celecoxib, con 13 muertes (4,6%) por diferentes causas, versus 4 (2,9%) en el grupo placebo [14].
La mortalidad total en los ensayos que involucraron el rofecoxib en pacientes con Alzheimer fue de 3,8% (2,1% en el grupo placebo; p<0,03) en un total de 2000 pacientes tratados durante una media de 20 meses [15]. La tasa de mortalidad en el ensayo del celecoxib mencionado arriba era comparable a la observada en los ensayos del rofecoxib. La diferencia no era significativa en el caso del ensayo con celecoxib, pero solo se habían inscrito 425 pacientes.
En abril del 2005 la FDA solicitó un ensayo clínico de largo plazo comparando el celecoxib con el naproxeno [4].
Efectos adversos cutáneos severos, y otros efectos adversos de los AINEs
Se han reportado casos de shock anafiláctico y casos de síndrome de Lyell en pacientes tratados con celecoxib. En junio 2004, la EMEA advirtió sobre los riesgos de hipersensibilidad y de reacciones cutáneas severas en los tratados con inhibidores Cox-2, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell, anafilaxis, y reacción de Quincke [9]. En algunos casos la reacción cruzada entre la sulfonamida y el celecoxib puede ser un factor de riesgo [9,16,17].
El celecoxib también tiene otros efectos adversos que son característicos de los AINES, en especial el riesgo de fallo renal [17].
Fallos de las agencias
El caso del celecoxib ilustra los fallos de las agencias reguladoras estadounidense y europea que no identificaron las debilidades de los estudios realizados antes de obtener la comercialización ni los múltiples signos que surgieron durante la vigilancia post-comercialización, o que no actuaron al obtener la información.
El 23 de junio de 2005, la EMEA concluyó que “el equilibrio entre riesgos y beneficios sigue siendo positivo para los inhibidores de la Cox-2 cuando se utilizan en la población objetivo” [18]. Se ha añadido una nueva contraindicación en relación con la enfermedad arterial periférica. Hasta el 21 de julio de 2005 la EMEA no había publicado los datos en los que apoyaba su conclusión.
La FDA publicó su propia re-evaluación. Sin embargo desde entonces se ha descubierto que como mínimo una tercera parte de los miembros del comité de expertos que habían evaluado a los inhibidores de los Cox-2 a principios del 2005 tenían conflictos de interés con las compañías farmacéuticas involucradas, y lo más importante es que estos miembros votaron de forma distinta a sus compañeros [2].
Primero los intereses financieros
No se pueden seguir ignorando los riesgos asociados con los inhibidores de la Cox-2. La EMEA concluyó en abril de 2005 que “el aumento de los efectos cardiovasculares adversos es un efecto de clase de los inhibidores de la Cox-2” y en abril de 2004 “los datos disponibles no demuestran, de forma significativa y consistente, que los inhibidores de la Cox-2 ofrezcan más beneficios que los AINEs sobre el sistema gastrointestinal” [2,9].
El celecoxib sigue en el mercado. Esto significa que los pacientes siguen estando expuestos a los riesgos de un medicamento que no ofrece ventajas comparativas.
En la práctica: no utilice celecoxib
En resumen, el celecoxib no es más efectivo, y en lo que respecta a los efectos gastrointestinales no ofrece ventajas sobre otros AINEs. Por el contrario, el riesgo de efectos cardiovasculares y cutáneos severos es más elevado y todavía no se han cuantificado completamente.
En la práctica, no hay razón para exponer a los pacientes a riesgos adicionales. Cuando se necesita terapia con AINEs, es preferible utilizar ibuprofeno o diclofenac, en las dosis efectivas más bajas y durante el periodo de tiempo más corto posible.
Referencias
1. Prescrire Redaction “rofecoxib: arret de commercialisation” Rev Prescrire 2004; 1.4 (255): 748.
2. Prescrire Editorial Staff “Cox-2 inhibitors: still no decisive action” Prescrire Int 2005; 14 (77): 102.
3. Prescrire Redaction “Coxibs, suite: retrait du valdecoxib” Rev Prescrire 2005; 25 (261): 350.
4. US Food and Drug Administration “FDA public health advisory. FDA announces important changes and additional warnings for Cox-2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)” 7 April 2005. Website www.fda.gov accessed on 23 May 2005.
5. European Medicines Agency “Public Statement European Medicines Agency announces regulatory action on Cox-2 inhibitors”. Website www.emea.eu.int accessed on 25 May 2005.
6. Prescrire Editorial Staff “Celecoxib” Prescrire Int 2001; 10 (52): 46-49.
7. Prescrire Editorial Staff “Coxibs: we want our money back’“ Prescrire Int 2004; 13 (74): 236.
8. Prescrire Editorial Staff “Celecoxib and the CLASS trial” Prescrire Int 2002; 11 (62): 190-191.
9. Prescrire Editorial Staff “Coxibs: no better than other NSAlDs” Prescrire Int 2004; 13 (74): 226.
10. Prescrire Redaction “Rofecoxib: arret de commercialisation (suite)” Rev Prescrire 2004; 1.4 (256): 835.
11. Prescrire Editorial Staff “Coxibs: cardiovascular adverse effects” Prescrire Int 2002; 11 (62): 181-182.
12. Prescrire Redaction “Coxibs et risques cardiovasculaires (suite)” Rev Prescrire 2005; 25 (258): 109.
13. US Food and Drug Administration “Memorandum. Analysis and recommendations for Agency action regarding non-steroidal anti-inflanunatory drugs and cardiovascular risk” 6 April 2005. Website www.fda.gov accessed on 5 May 2005.
14. “TMT Review: Cardiovascular Safety of Celebrex’“ 12 January 2005. Website www.fda.gov consulted on 5 April 2005.
15. US Food and Drug Administration “Review of NDA2I042/s030 (update of cardiovascular thrombotic events in Alzheimer’s studies 078 et 091). Website www.fda.gov accessed on 3 March 2005.
16. Prescrire Redaction “Coxibs et chocs anaphylactiques” Rev Prescrire 2003; n (236): 111.
17. “Celebrex”. In French datasheet compendium: “Dictionnaire Vidal” Vidal, lssy-les-Moulineaux 2005: 343-344.
18. European Medicines Agency “Press release: European medicines agency concludes action on COX-2 inhibitors + Questions and answers on COX- 2 inhibitors” 27 June 2005. Website www.emea.eu.int accessed on 7 July 2005.