El 5 de noviembre, la FDA anunció que Bayer Pharmaceuticals Corp. accedió a la suspensión de la comercialización de Trasylol (aprotinina), un adhesivo hemostático utilizado para reducción de sangrado en pacientes sometidos a cirugía cardíaca extracorpórea [1] hasta tener una evaluación más detallada de los resultados preliminares del ensayo clínico canadiense BART, que como había informado la FDA el 25 de octubre, se interrumpió al documentarse un incremento del 50% en la mortalidad de los pacientes tratados con aprotinina al mes de tratamiento, comparado con los grupos control.

Ottawa Health Research Institute de Canadá se encargó de llevar a cabo el ensayo clínico BART que incluyó a casi 3.000 pacientes. El objetivo era demostrar si la aprotinina ofrecía ventajas, frente al ácido tranexámico o ácido aminocaproico, en la reducción de sangrado clínicamente relevante en pacientes sometidos a cirugía cardiaca extracorpórea. Los resultados del análisis intermedio, realizado por el comité de seguridad del estudio (DSMB), mostraron un incremento del 50% de la mortalidad a 30 días en el grupo de pacientes tratados con aprotinina, en comparación con los grupos tratados con otros fármacos (Riesgo relativo, RR=1,5; p=0,06), una diferencia cercana a los límites de significación estadística convencionales. Si bien el estudio muestra que aprotinina se asocia a un menor riesgo de sangrado post-operatorio grave que los otros medicamentos, este beneficio no compensa el mayor riesgo de mortalidad general en estos pacientes [2].

Suspensión en España, Alemania, Canadá, Francia, Argentina
La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) también acordó, como medida de precaución, suspender la comercialización de Trasylol. Esta medida se comunicó al laboratorio titular de la autorización de comercialización, Química Farmacéutica Bayer S.A. La suspensión de la comercialización se hizo efectiva el 19 de noviembre de 2007, y a partir de esa fecha los servicios de farmacia hospitalaria debían devolver a Bayer los envases de Trasylol no utilizados, y solo se podría administrar este medicamento siguiendo el procedimiento de uso compasivo establecido en el Real Decreto 223/2004 por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos; es decir, sólo quedaba disponible de forma individualizada, por la vía de uso compasivo para intervenciones programadas en las que el médico considerase imprescindible su utilización [2,3].

La AEMPS publicó dos notas informativas (2007/14 y 2007/15) indicando los problemas de seguridad [3]; y las agencias de medicamentos de Alemania (BfArM), Canadá (Health Canada), Francia (Afssaps) y Argentina (ANMAT) decidieron la suspensión cautelar de la autorización de comercialización del medicamento [4,5,6,7]. Cabe mencionar que en Argentina no se comercializa el Trasylol, sin embargo hay medicamentos autorizados que contienen aprotinina [7].

Finalmente, Bayer –tras consultar con varias de las agencias- decidió suspender temporalmente la comercialización de Trasylol en todo el mundo el 5 de noviembre de 2007 [4].

La EMEA
El 28 de noviembre, la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) recomendó la suspensión de las Autorizaciones de Comercialización para todos los productos farmacéuticos sistémicos que contengan aprotinina. La agencia comunicó que su Comité para Productos Medicinales para Uso Humano ha concluido que los riesgos de estos fármacos son mayores que sus beneficios, y que las Autorizaciones de Comercialización deberían ser suspendidas en los estados miembro de la Unión Europea donde estén aprobados [8,9]. El Comité también recomendó que se ponga en marcha el Artículo 31 para llevar a cabo una reevaluación total de riesgo-beneficio de los productos con aprotinina, tomando en cuenta los resultados finales del estudio BART [8].

Referencias
1. FDA Requests Marketing Suspension of Trasylol. November 5, 2007. disponible en : www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01738.html
2. AEMPS. Nota informativa: Suspensión cautelar de la comercialización de Trasylol® (aprotinina). Ref: 2007/15, 5 de noviembre de 2007. Disponible en
www.agemed.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/aprotinina-nov07.htm
3. AEMPS. Conclusiones del comité de medicamentos de uso humano (CHMP-EMEA) de noviembre de 2007 sobre varios asuntos de seguridad. Disponible en: www.agemed.es/actividad/documentos/infoInteres/docs/conclusionesCHMP-nov07.pdf
4. Bayer. Bayer suspende temporalmente la comercialización de Trasylol®. Nota de prensa. 5 de noviembre 2007. Disponible en: bayer.entorno-digital.com/clientes/bayer/prensa/getnews.php?id=514
5. Health Canada. Important Safety Information and availability of Trasylol (aprotinin). November 23, 2007. Disponible en: www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_formats/hpfb-dgpsa/pdf/medeff/trasylol_nth-aah_2_e.pdf
6. Afssaps. Suspension temporaire de commercialisation du Trasylol®, 5 novembre 2007. Disponible en: afssaps.sante.fr/htm/10/filcoprs/071101.htm
7. ANMAT. Disposición 6628/2007 – Suspéndese preventivamente la elaboración, comercialización, distribución y dispensación de las especialidades medicinales que contengan Aprotinina como monodroga o en asociación. Bs. As., 6/11/2007 B.O. 07/11/07.
8. La EMEA suspende el uso de fármacos que contengan aprotinina, PM Farma (España), 28 de noviembre de 2007.
9. Afssaps. Trasylol® (aprotinine): L’Afssaps maintient l’autorisation de mise sur le
marché dans l’attente de la décision de la Commission Européenne. 28 de noviembre de 2007. Disponible en: afssaps.sante.fr/htm/10/filcoprs/071107.htm

En un anuncio que sacudió a los medios científicos y periodísticos, Pfizer informó su decisión de suspender la comercialización de la insulina inhalada. Pfizer señaló que se debió a razones estrictamente comerciales, ya que las ventas habían sido pobrísimas y el producto no tuvo la aceptación esperada por la compañía, ni por parte de los pacientes ni de los médicos [1].

De acuerdo con Wall Street Journal, la decisión de dejar de comercializar un fármaco por motivos económicos casi no tiene precedentes. La insulina inhalada se lanzó en EE.UU. en 2006. Mediante un inhalador, el diabético aspiraba una nube de polvo de insulina, que llegaba a los pulmones y, de ahí, al flujo sanguíneo. De este modo, evitaba buena parte de las inyecciones de insulina que diariamente se administra el diabético. Pero estas ventajas se vieron mermadas por las dudas de algunos especialistas sobre su seguridad a largo plazo y la necesidad de utilizar el aparatoso inhalador [2].

Jeffrey Kindler, presidente y consejero delegado de Pfizer, señaló que la empresa tenía grandes expectativas en ese fármaco pero, “a pesar de nuestros mejores esfuerzos, no ha conseguido ganar la aceptación de pacientes y médicos”, por lo que se ha decidido no seguir invirtiendo en ese producto. Kindler precisó que la empresa colaborará con el cuerpo médico para transferir a los pacientes hacia otros medicamentos y aseguró que Pfizer seguirá invirtiendo “recursos significativos” en el desarrollo de nuevos medicamentos para combatir la diabetes [1], pero que abandonarán las inversiones en el desarrollo de dispositivos de segunda generación [3].

Según Wall Street Journal, la retirada también pone de manifiesto lo complejo y costoso que resulta para las compañías farmacéuticas la comercialización de los modernos fármacos biotecnológicos. La historia de Exubera se remonta a hace una década, cuando Pfizer firmó un acuerdo con una pequeña compañía biotecnológica que estaba estudiando la insulina inhalada [2]. La licencia le costó al laboratorio en total US$1.300 millones (más de €900 millones). El desembolso incluyó además la adquisición por parte de Pfizer de una planta de producción en Alemania gestionada como “joint venture” con Sanofi-Aventis. Sin embargo, Pfizer debería seguir pagando derechos a Nektar Therapeutics, que fabrica el envase de inhalación que suministra la insulina [4].

“Esta decisión refleja nuestra estricta adherencia a tres principios fundamentales: seremos realistas, escucharemos a nuestros consumidores y seremos muy disciplinados en cómo evaluamos inversiones tanto internas como externas”, dijo Kindler.

Pfizer obtuvo un beneficio neto de US$761 millones (€533,5 millones) en el tercer trimestre de 2007, lo que representa un descenso del 77% respecto al mismo periodo de 2006, informó la compañía [1,5].

Los cálculos iniciales de la compañía preveían que Exubera se convirtiese en un “superventas” (es decir, que vendiese al año más de US$1.000 millones o €700 millones), y pese a la intensa promoción, tan sólo logró “acaparar” el 0,3% del mercado de la insulina [5].Las ventas fueron irrisorias; durante el 2006 estuvieron cerca de los US$15 millones en todo el mundo. [3].

Según Pfizer, el fármaco le costará un total US$2.800 millones, tanto por los costos del retiro como por los derechos del medicamento y otros conceptos [2].

La compañía farmacéutica Novartis confirmó el 27 de septiembre que la FDA rechazó la aprobación de lumiracoxib (Prexige). En una carta de la FDA, la compañía recibió un “no apto”, basado en su perfil de efectos secundarios [1]. El fármaco ha recibido la aprobación de su comercialización en más de 50 países para tratar, con una sola dosis diaria, el dolor asociado a la artrosis.

Como ya habíamos informado, este medicamento se ha asociado a la muerte de dos personas y a disfunción hepática en otras seis, dos de las cuales requirieron trasplante hepático. Estos hechos llevaron a que la Administración Australiana de Productos Terapéuticos decidiera suspender su comercialización y a que otros países restringieran su uso [2].

En respuesta a la decisión de la FDA, Novartis dijo que la información adicional remitida a la agencia informa de que la formulación de 100mg de Prexige ha triplicado los límites superiores de los niveles de la enzima hepática en sólo 0,85% de los pacientes tratados, lo que es comparable con el efecto de anti-inflamatorios no esteroides (AINEs) actualmente disponibles. La compañía también citó el ensayo TARGET como evidencia de que su producto tiene mejor perfil de efectos secundarios gastrointestinales que los otros AINEs en pacientes que no toman aspirina. James Shannon, el jefe de departamento global de la Novartis, afirmó que la empresa continuaría sus discusiones con la FDA [3].

Suspensión en Canadá, Reino Unido y Alemania
El 3 de octubre, Health Canada, tras evaluar los datos solicitados a Novartis, concluyó que el riesgo de hepatotoxicidad grave asociada con el uso de lumiracoxib hace que no se pueda administrar este fármaco de forma que se garantice su seguridad y eficacia, por lo que la agencia solicitó a Novartis que suspendiera las ventas de este medicamento en Canadá [4]. En consonancia con esta decisión Novartis está pidiendo a los farmacéuticos y distribuidores canadienses que devuelvan el producto a la empresa. Los pacientes en tratamiento con lumiracoxib deberán suspender el tratamiento y comunicarse con su médico para discutir tratamientos alternativos [4].

Por su parte, la agencia británica (MRHA) informó que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHM) también aconsejó la suspensión de las licencias (autorizaciones de comercialización) para lumiracoxib. En función de la evaluación de las notificaciones de reacciones adversas, el CHM señaló que lumiracoxib se asocia con un riesgo de hepatotoxicidad grave, potencialmente mortal, que parece mayor que el asociado a otros AINEs autorizados [5].

El CHM menciona que si bien existen algunas pruebas de que el riesgo de hepatotoxicidad podría estar relacionado con la dosis y la duración de la exposición, los casos de hepatotoxicidad grave han sido identificados tras la exposición a dosis de 100 mg y después de tratamientos de corta duración (menos de un mes en algunos casos), por lo cual considera que las medidas tomadas recientemente para la minimización del riesgo (pruebas de función hepática basales y supervisión mensual, además de contraindicarlo en pacientes con antecedentes de disfunción hepática) pueden ser poco prácticas y podrían no garantizar la seguridad de los pacientes [5]. En este país también se están retirando las las existencias de las farmacias, y se recomienda interrumpir las prescripciones de lumiracoxib y discutir con los pacientes alternativas de tratamiento antiinflamatorio [5].

Cuando el comité de asesores de la agencia europea supo que el Reino Unido estaba valorando suspender la comercialización del lumiracoxib, decidió iniciar a mediados de noviembre una revisión de los riesgos y beneficios del fármaco [6]. La agencia alemana (BfArM) suspendió su comercialización temporalmente, a la espera de que la EMEA se pronuncie sobre el tema [6,7].