Respuesta de Public Citizen al borrador de la nueva guía para los ensayos clínicos en la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad (publicación del grupo de investigación en salud #1886)
www.citizen.org/publications/release.cfm?ID=7677&secID=1666&catID=126
Traducido por Salud y Fármacos

A continuación reproducimos la traducción de la carta que Public Citizen envió a la división de Dockets Management (HFA-305) de la FDA el 25 de junio de 2009.

Estimada FDA,

El borrador de guía que ha elaborado la FDA para realizar los estudios de neumonía adquirida en la comunidad (CABP) representa un paso importante respecto al borrador de 1998. Sin embargo incluye recomendaciones que violan los principios de implementación rigurosa de un ensayo clínico que se mencionan en los documentos E-9 y E-10 de la Conferencia Internacional de Armonización, y además hay otros aspectos que no se discuten. Lo más problemático son las recomendaciones para hacer ensayos clínicos de no inferioridad, y también es el inconveniente más relevante ya que prácticamente todos los ensayos para CABP han sido estudios de no inferioridad.

La “Desaparición de los signos y síntomas” (líneas 433 y 434) es una medida primaria de impacto inadecuada, ya que representa una combinación de biomarcadores en lugar de algo clínicamente importante para los pacientes. En un ensayo clínico de superioridad podría utilizarse una medida de impacto validada que el paciente pudiera reportar (PRO), o mortalidad.

Por otra parte, solo se puede hacer una comparación de no inferioridad cuando se ha demostrado, con suficiente evidencia y en forma reproducible, que la sustancia con la que se compara tiene un efecto significativo. El borrador de guías deja claro que para la neumonía bacteriana por patógenos atípicos (M pneumoniae, C pneumonia, o L pneumophilia) y para la neumonía viral, estos datos no existen. En el caso de la neumonía por neumococo, tanto la penicilina como las sulfas pueden reducir la mortalidad de forma importante y reproducible, sobre todo en pacientes mayores de 50 años o con bacteriemia. Para que se pueda hacer una comparación de no inferioridad válida, la variable utilizada para medir el efecto debe ser la misma sobre la que el producto con que se compara ha demostrado ser efectivo, y debe hacerse en una población de estudio de características semejantes a la de los datos históricos. En el caso de CABP, esta medida de impacto es la mortalidad.

Por eso preocupa que el borrador de la guía (líneas 773-784) argumente que el efecto del tratamiento “reducir la mortalidad” con antibióticos sea extrapolable a un “impacto clínico”. Esto no es lógico, ni está basado en un razonamiento científico. Un margen de no inferioridad basado en un impacto clínico que no tiene nada que ver con la mortalidad solo puede justificarse si hubiera evidencia convincente de que hay un impacto importante en esa medida de resultados, pero eso no existe. Vale la pena notar que la disminución de la fiebre, que es un biomarcador y no una medida relevante de impacto clínico, por lo tanto no es una medida válida de impacto clínico.

El borrador de guía (líneas 796-944) incluye una revisión excelente de datos históricos y provenientes de estudios observacionales que se han utilizado para establecer la magnitud del efecto (effect size) de los antibióticos en disminuir la mortalidad de los pacientes con CABP. A partir de este análisis, el margen inferior del intervalo de confianza del 95% para el efecto de los antibióticos (M1) es de 15-22%, en pacientes con neumonía neumocócica y con una incidencia elevada de bacteriemia. Dado este M1, no queda claro como la FDA justifica un M2 de 15%, porque se puede decir que no retiene nada del efecto del tratamiento con antibióticos. En otras palabras, un antibiótico experimental puede declararse como “no inferior” cuando, de hecho, solo es marginalmente superior al placebo, y mucho peor que el producto activo con el que se ha comparado. Si bien el M1 se calcula a partir de datos históricos, el M2 es producto del razonamiento científico, y es imposible justificar la aprobación de un antibiótico que es hasta un 15% peor en prevenir la mortalidad que otras terapias existentes. Para los pacientes que están muy enfermos – los que tienen más de 50 años y bacteriemia – se puede tolerar un margen máximo de 10%. En pacientes menos enfermos, solo se pueden tolerar márgenes inferiores, o hay que hacer ensayos de superioridad.

Una de las características comunes de los ensayos clínicos CABP que se están realizando es que la tasa de confirmación microbiológica de la presencia de patógenos típicos es baja, lo que sugiere que la tasa de neumonías atípicas y virales es alta, así como la inclusión de pacientes que no están muy enfermos. Esto no es importante cuando se hace un estudio de superioridad, porque cuando se incluyen pacientes que no padecen la enfermedad en estudio, o pacientes que no están enfermos, se genera un sesgo hacia el efecto nulo, con lo que es poco probable que aparezca un error de Tipo 1. De igual forma, la “prueba de sensibilidad” del ensayo, o la habilidad del ensayo para detectar la diferencia entre el medicamento experimental y el comparador activo o el placebo es segura si el resultado positivo. Sin embargo, cuando se incluyen estos pacientes en un ensayo de no-inferioridad, se reduce la capacidad del ensayo para encontrar diferencias entre el medicamento experimental y el producto activo con el que se compara, reduciéndose así la sensibilidad del ensayo. A diferencia de los estudios de superioridad, las pruebas de sensibilidad de los ensayos de no inferioridad no siempre dan un resultado positivo cuando los resultados del estudio de no inferioridad son positivos. Se trata más bien de una premisa que no se puede comprobar y que solo puede confirmarse con un diseño e implementación rigurosa del ensayo. En otras palabras, inscribir pacientes sin neumonía y que no están enfermos en un estudio de no inferioridad puede ocasionar que no se observe una diferencia entre la población estudiada, mientras que entre los pacientes en mayor riesgo de muerte o con bacteriemia, el tratamiento experimental puede ser significativamente peor.

La recomendación que hacen las guías de que como mínimo un 75% de los pacientes tengan más de 50 años (líneas 1020-1021) y que no más del 25% tengan un puntaje PORT de II o inferior (líneas 307-310) es apropiada para un estudio de no inferioridad. Sin embargo, la recomendación de que el mínimo de pacientes con patógenos típicos según la confirmación bacteriológica (líneas 115-118) sea solo de 30-40% resulta insuficiente. Debería decirse que todos los pacientes en el estudio de no inferioridad deben tener confirmación bacteriológica de que tienen un patógeno típico, ya sea a través de cultivo, serología o por pruebas de antígenos. Si no se hace así, el margen que se establece a partir de los datos históricos, que casi sin excepción incluyen a los pacientes con imagen radiológica de neumonía lobar o evidencia microbiológica de neumonía por estreptococo, no se pueden utilizar y no pueden justificarse en una comparación de no inferioridad.

De igual manera, la inclusión de pacientes que han recibido tratamiento antibiótico anterior o concomitantemente disminuye la capacidad del estudio de no inferioridad para detectar diferencias en el efecto del tratamiento cuando se utiliza un medicamento experimental versus un comparador activo, reduciendo la sensibilidad del ensayo y sesgando los resultados para obtener un efecto positivo de no inferioridad. No solo se debe evitar (líneas 41-425), tal como recomienda el borrador de guía, sino que los pacientes que previamente hubieran recibido tratamiento antibiótico no deberían ser asignados aleatoriamente y la terapia concomitante debe prohibirse. Por otra parte, la terapia previa o concomitante en un estudio de superioridad crea un sesgo hacia no documentar diferencias, y puede permitirse.

En los ensayos CABP contemporáneos se excluye del análisis a un número elevado de pacientes porque discontinúan su tratamiento antes de tiempo, experimentan otra enfermedad intercurrente, utilizan antibióticos que no están incluidos en el ensayo, u otro tipo de violaciones de protocolo. Esto debe estar totalmente prohibido, ya que una proporción elevada de las exclusiones basadas en eventos que suceden después de la aleatorización hacen que la asignación no sea aleatoria, convirtiendo a un ensayo clínico aleatorio en un estudio meramente observacional. Con frecuencia estas exclusiones no están bien distribuidas entre los dos grupos (control y experimental), creando la posibilidad de sesgo sistemático.

El antibiótico cetromicina (nueva solicitud de aprobación 22-398) que se discutió durante el comité de asesores de medicamentos para infecciones el 2 de junio de 2009, sirve para ejemplificar todos los temas que he discutido arriba. Si bien los dos ensayos de Fase III de no inferioridad que se hicieron comparando la cetromicina con la claritromicina en CABP se apegaron a los principios que se describen con detalle en el borrador de la guía, no pudieron demostrar la no inferioridad, todavía peor, según el análisis de sensibilidad de la FDA habrían podido esconder que la cetromicina es en realidad peor que la claritromicina. En estos ensayos se inscribieron muy pocos pacientes con confirmación microbiológica de patógenos típicos (una cuarta parte), la mayor parte de los pacientes tenían un riesgo bajo de sufrir complicaciones y de muerte (1% por bacteriemia y la mitad con una medida de PORT=1), se permitió que los pacientes hubieran utilizado antibióticos previa y concomitantemente, muchos de los pacientes se excluyeron por eventos que sucedieron después de la aleatorización, y no se evaluó la mortalidad como primer medida de impacto.

La mayoría de las preocupaciones que he descrito arriba son específicas de los ensayos clínicos de no inferioridad en la CABP. El gran número de problemas con el diseño y la implementación de un ensayo de no inferioridad podría ocasionar que se llegase a la conclusión incorrecta de que no es inferior, error Tipo 1, cuando el tratamiento experimental es considerablemente peor que aquel con el que se compara. Cuando se obtiene un resultado positivo en un estudio de no inferioridad solo se pone en evidencia que el medicamento experimental es mejor que el placebo y si el ensayos se ha implementado en forma rigurosa sirve para establecer que no es significativamente peor que el comparador activo.

Las protestas de los patrocinadores de los medicamentos por la imposibilidad de llevar a cabo en forma rigurosa los ensayos clínicos de no inferioridad son inadecuadas, y los principios científicos sobre los que se fundamenta la eficacia de las comparaciones no deben violentarse para acomodar sus deseos. Si se hiciera, se podrían aprobar antibióticos nuevos que son peores que los tratamientos existentes. Esto no ayuda a los pacientes y va en contra de la misión pública de la FDA. Es más, permitir que los patrocinadores realicen ensayos de no-inferioridad de esta forma no beneficia a los patrocinadores, ya que malgastan tiempo y recursos en ensayos que tienen poca capacidad para demostrar eficacia.

En resumen, la única medida de impacto que se puede utilizar para establecer un margen de no inferioridad es la mortalidad, y un margen (M2) superior al 10% es clínicamente inaceptable. Se pueden utilizar PROs validados para hacer comparaciones de superioridad. Además, los ensayos de no inferioridad no pueden permitir el tratamiento previo o concomitante con antibióticos, exclusiones basadas en eventos post-aleatorización, o la inscripción de pacientes sin diagnóstico confirmado de neumonía bacteriana con patógenos típicos.

Sinceramente,

James Floyd, MD
Investigador
Public Citizen

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