Perdido en la transmisión – información sobre medicamentos que tiene la FDA y que nunca se describe en las etiquetas
LM Schwartz y Steven Woloshin
Resumido por Salud y Fármacos de: Lost in transmission – FDA drug information that never reaches clinicians.
New England Journal of Medicine, 2009;361(18):1717-1720

En el 2009, el paquete de estímulo económico del gobierno estadounidense incluyó US$1.100 millones para hacer estudios comparando la efectividad de varios tratamientos médicos. Todavía no se ha destinado ningún dinero a esta actividad, y en realidad se necesitaría poco para diseminar la información existente sobre los beneficios y problemas de los diferentes medicamentos. Una gran cantidad de la información que la FDA tiene a su disposición cuando aprueba un medicamento no se refleja en la información que aparece en la etiqueta (incluyendo el prospecto y la información que aparece en el PDR) ni en los artículos científicos correspondientes.

La forma más directa que tiene la FDA de diseminar la información sobre medicamentos que los clínicos necesitan es a través de las etiquetas. Estas etiquetas las escribe la compañía farmacéutica y, tras un proceso de negociación, las aprueba la FDA.

Cuando las compañías farmacéuticas solicitan la aprobación de un producto tienen que presentar los resultados de los estudios pre-clínicos y de al menos dos ensayos clínicos de Fase III, es decir ensayos clínicos aleatorios en pacientes con un problema de salud determinado. Los revisores de la FDA con experiencia en clínica, epidemiología, estadística, y farmacología tienen hasta un año para evaluar la evidencia. La FDA escribe documentos de revisión (pueden verse en www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/) justificando las razones por las que ha aprobado un medicamento determinado.

Desafortunadamente estos documentos son largos, no siempre presentan la información organizada de la misma manera, y los resúmenes no están muy bien escritos. Por otra parte pueden ser fascinantes porque ahí se ven las discusiones que ha habido entre los diferentes miembros del equipo para decidir si los beneficios de un medicamento superan los riesgos. En frecuente que mucha de la información que forma parte de estas discusiones se pierda y no llegue nunca a plasmarse en la etiqueta/prospecto que aprueba la agencia.

Muchas veces se pierde información sobre los peligros de los medicamentos. Por ejemplo en el 2001 se aprobó el ácido zolendrónico (Zometa, de Novartis) para tratar la hipercalciemia asociada al cáncer. La aprobación se basó en el resultado de dos ensayos clínicos, [1] en los que 287 pacientes con cáncer fueron asignados aleatoriamente para recibir 4 u 8 mg de Zometa o Aredia (pamidronato), el tratamiento estándar.

Según el etiquetado, los 8 mg de Zometa no fueron más efectivos que los 4 mg en reducir los niveles de calcio pero sí tuvieron mayor toxicidad renal. En el etiquetado solo se mencionaban los niveles de toxicidad renal para la dosis de 4 mg no para la de 8 mg; en cambio esa información sí se había incluido en el informe de 98 páginas realizado por la FDA. Estos informes también decían que la dosis de 8 mg se había asociado a una tasa superior de muerte por cualquier causa que la tasa de 4 mg (p=0,03). La información sobre la mortalidad nunca se incluyó en la etiqueta ni en los artículos que se inscribieron informando sobre los resultados de estos estudios, que además recomendaban la dosis de 8 mg en los casos refractarios [2]. En el 2008, la FDA aprobó una etiqueta actualizada en la que se advertía sobre la toxicidad renal: “la toxicidad renal puede ser peor en pacientes con insuficiencia renal. No utilice dosis superiores a 4 mg”. Sin embargo la información sobre la mortalidad siguió sin incluirse en la etiqueta.

A veces se pierde información sobre la eficacia. Lunesta (eszoplicone) se aprobó en el 2005 para el insomnio crónico. El laboratorio productor, Sepracor, inició una intensa campaña de propaganda dirigida al consumidor – que en el 2007 tenía un costo de US$750.000 diarios. En el 2008, las ventas de Lunesta fueron de casi US$800 millones. Los médicos que buscan información sobre su eficacia no pueden encontrarla en la etiqueta, que solo dice que Lunesta es más efectiva que el placebo [3]. La información de la FDA contiene información sobre su efectividad en la página 306, de un documento de 403 páginas. En el ensayo clínico de Fase III más largo y con mayor número de participantes, el grupo que consumió Lunesta se dormía 15 minutos antes y se despertaba 37 minutos más tarde que los que estaban en el grupo placebo. Sin embargo, los pacientes tratados con Lunesta siguieron cumpliendo con el criterio de insomnio y no informaron sentirse mejor al día siguiente (más alerta o con mejor capacidad para funcionar).

Lo que casi siempre se pierde es la sensación de inseguridad sobre el beneficio neto de un medicamento. Que un medicamento tenga la aprobación de la FDA no quiere decir que el medicamento funcione bien, solo quiere decir que la agencia piensa que los beneficios superan los riesgos. Este juicio es difícil de hacer: los beneficios pueden ser pocos, podrían no haberse descartado riesgos importantes, y la calidad de los ensayos clínicos podría ser cuestionable. Como ni existencia de inseguridad ni sus características se mencionan en la etiqueta, los médicos no pueden distinguir entre los medicamentos que la FDA aprueba entusiásticamente porque representan un gran aporte a las terapias existentes, y aquellos que se han aprobado con una gran dosis de escepticismo.

Rozerem (ramelteon) fue aprobada por la FDA en el 2005 para el insomnio y se promovió a los consumidores de forma agresiva. La etiqueta no incluye información sobre su efectividad [4]. Los estudios de Fase III que se realizaron en laboratorios de sueño y que se incluyeron en la revisión médica de la FDA demostraron que Rozerem redujo el tiempo que los adultos jóvenes tardaban en dormirse entre en unos 14 minutos, y entre los adultos más mayores en 7 minutos. Sin embargo no se detectaron mejorías subjetivas en la duración del sueño, la calidad del sueño o el tiempo que tardaban en dormirse. Dos ensayos clínicos de Fase III en pacientes ambulatorios confirmaron que la gente no percibía mejoría con el consumo de Rozerem. Los adultos jóvenes que participaron en el ensayo no reportaron ninguna mejoría subjetiva, los adultos mayores dijeron que tardaban 7 minutos menos en dormirse pero no se redujo en número de pacientes que cumplían con la definición de insomnio (tardar más de 30 minutos en dormirse). Tampoco mejoró ninguna de las medidas secundarias: volverse a dormir, número de veces que se despiertan, tiempo total que duermen, o calidad del sueño.

La revisión de Rozerem incluyó una carta del presidente del comité evaluador señalando las dificultades del equipo para determinar si este medicamento aportaba algún beneficio clínicamente importante y si este beneficio era superior al riesgo. El memorandum decía “En condiciones normales, que un tratamiento demuestre tener un efecto apenas significativo no suele ser un impedimento para su aprobación. Sin embargo, en esas condiciones la aprobación de ese producto se centra alrededor de su seguridad… en el caso de Rozerem hay varios problemas de seguridad que son preocupantes”, incluyendo algunos síntomas y posiblemente hiperprolactinemia. Esta sensación de que la aprobación del medicamento fue muy debatida no se reflejó en la etiqueta.

La FDA ha reconocido que hay problemas con las etiquetas. En el 2006, revisó el diseño de las etiquetas y añadió una zona subrayada para enfatizar las indicaciones y precauciones del medicamento. También lanzó una guía sobre como informar los resultados del ensayo en la etiqueta, poniendo énfasis en la importancia de la información sobre su efectividad. Sin embargo, la presentación de los datos para la aprobación de los estudios que se incluyen en las etiquetas de Lunesta y Rozerem, que se actualizaron en el 2008 y 2009, no se han modificado.

La FDA no ha emitido nuevas guías sobre sus documentos de revisión de medicamentos. Si se estableciera un formato para el resumen ejecutivo de las revisiones se avanzaría mucho. Estos resúmenes deberían incluir cuadros con los resultados de los ensayos de Fase III más importantes, deberían resaltar las ambigüedades de los revisores, y deberían reflejar si la aprobación se condicionó a un estudio de post-comercialización.

Para avanzar en esa dirección hicimos una prueba piloto, financiada por Robert Wood Jonhson, durante la cual los revisores de la FDA crearon “cajas con datos sobre la información del medicamento de venta bajo receta” [5] que incluía beneficios y riesgos de los medicamentos. El comité asesor de la FDA sobre riesgos recomendó que la FDA utilizase estas cajas “estándar” para sus comunicaciones. Los directivos de la FDA están pensando si deben utilizarse solo en las revisiones, en las etiquetas o en ambos lados.

Independientemente de lo que decida, la agencia tiene que adoptar mejores sistemas de comunicación con los clínicos. Para mejorar el uso de los medicamentos no hace falta esperar los resultados de estudios comparativos. Lo que tenemos que hacer es diseminar mejor la información existente.

[1] Drugs@FDA. Approval history of NDA 021223: Zometa. Silver Spring, MD: Food and Drug Administration. (Accessed October 8, 2009, at www.accessdata.fda.gov/Scripts/cder/DrugsatFDA/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#apphist.)
[2] Major P, Lortholary A, Hon J, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol 2001;19:558-567. [Free Full Text]
[3] Drugs@FDA. Approval history of NDA 021476: Lunesta. Silver Spring, MD: Food and Drug Administration. (Accessed October 8, 2009, at www.accessdata.fda.gov/Scripts/cder/DrugsatFDA/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#apphist.)
[4] Drugs@FDA. Approval history of NDA 021782: Rozerem. Silver Spring, MD: Food and Drug Administration. (Accessed October 8, 2009, at www.accessdata.fda.gov/Scripts/cder/DrugsatFDA/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#apphist.)
[5]Schwartz LM, Woloshin S, Welch HG. Using a drug facts box to communicate drug benefits and harms: two randomized trials. Ann Intern Med 2009;150:516-527. [Free Full Text]

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