ENSAYOS CLÍNICOS

Investigaciones

Sesgo de notificación en la investigación médica – Una revisión narrativa
Natalie McGauran, Beate Wieseler, Julia Kreis, Yvonne-Beatrice Schüler, Heike Kölsch y Thomas Kaiser
Traducido por Salud y Farmacos de: Reporting Bias in Medical Research – A Narrative Review,Trials 2010; 11:37

Resumen
El sesgo de notificación representa un problema importante en la evaluación de las intervenciones sanitarias. Se han descrito varios casos destacados en la literatura científica, incluyendo casos relacionados con la notificación de ensayos clínicos de antidepresivos, antiarrítmicos de clase I, e inhibidores selectivos de la COX-2. El objetivo de esta revisión narrativa es obtener una visión general del sesgo de notificación en la literatura médica, centrándonos en el sesgo de publicación y la notificación selectiva de resultados. Exploramos si estos tipos de sesgo se han presentado en áreas diferentes a las mencionadas anteriormente para tener una perspectiva de la extensión del problema. Para este fin, seleccionamos artículos sobre el sesgo de notificación que el Instituto Alemán de Calidad y Eficiencia Sanitaria había identificado previamente al producir sus informes de evaluación de tecnología sanitaria y otros trabajos de investigación, junto con las listas de referencias de estos artículos.

Identificamos el sesgo de notificación en 40 indicaciones que comprendían unas 50 intervenciones farmacológicas, quirúrgicas (por ejemplo, terapia de cicatrización asistida por vacio), diagnósticas (p. ej., ultrasonidos), y preventivas (p. ej., vacunas contra el cáncer) diferentes. Sobre las intervenciones farmacológicas, los casos de sesgo de notificación se identificaron, por ejemplo, en el tratamiento de las siguientes enfermedades: depresión, trastorno bipolar, esquizofrenia, trastornos de ansiedad, trastorno de hiperactividad y déficit de atención, enfermedad de Alzheimer, dolor, migraña, enfermedades cardiovasculares, úlcera gástrica, síndrome del colon irritable, incontinencia urinaria, dermatitis atópica, diabetes mellitus tipo2, hipercolesterolemia, trastornos tiroideos, síntomas menopáusicos, varios tipos de cáncer (p. ej., cáncer de ovario y melanoma), varios tipos de infecciones (p. ej., VIH, gripe y hepatitis B), y trauma agudo. Muchos casos suponen la ocultación de datos por parte de los fabricantes y las agencias reguladoras, o los intentos activos de los fabricantes para evitar la publicación. Los efectos establecidos del sesgo de notificación incluyeron la sobreestimación de la eficacia y la minusvaloración de los riesgos de seguridad de las intervenciones. En conclusión, el sesgo de notificación es un fenómeno extendido en la literatura médica. Es importante introducir a nivel mundial los registros prospectivos obligatorios de los ensayos y facilitar el acceso público a los datos de los estudios a través de la creación de bases de datos de resultados. Esto permitirá hacer revisiones independientes de los datos de las investigaciones, ayudará al cumplimiento de las obligaciones éticas con los pacientes, y permitirá tener una base de información fiable para la toma de decisiones en el sector salud.

Introducción
La notificación de los hallazgos de las investigaciones puede depender de la naturaleza y la dirección de los resultados, a lo que llamamos “sesgo de notificación” [1,2]. Por ejemplo, a veces no se publican estudios en los que las intervenciones se demuestran inefectivas, lo que significa que es posible que solo esté disponible un subconjunto de las evidencias relevantes sobre un determinado tema [1,2]. Existen varios tipos de sesgos de notificación (Cuadro 1), incluyendo el sesgo de publicación y el sesgo de notificación de resultados, por lo que podemos hablar de sesgo por falta de datos a 2 niveles: el nivel estudio, es decir cuando, “no se publican los resultados del estudio, ya sea porque no se acepte la publicación o porque no se produzcan documentos para publicar”, y el nivel resultados, por ejemplo cuando “los estudios publicados seleccionan la información que publican" [3].

Sesgo de notificación a nivel estudio
Los resultados de las investigaciones clínicas están notablemente infranotificados o se notifican con retraso. Varios análisis de protocolos de investigación enviados a las juntas de revisión institucional y los comités de ética de investigación en Europa, Estados Unidos y Australia han documentado que, como media, solo se publican los resultados de aproximadamente la mitad de los protocolos aprobados, con mayores tasas de publicación en los países anglosajones [4-10].

Se han realizado análisis similares de los ensayos enviados a las autoridades reguladoras: un estudio de cohortes de ensayos que apoyaban nuevos fármacos aprobados por la FDA identificó más de 900 ensayos de 90 fármacos en las revisiones de la FDA; solo el 43% de los ensayos fueron publicados [11]. Hay variaciones muy amplias en las tasas de publicación para indicaciones específicas [12-16]. También se ha descrito el envío selectivo de los ensayos clínicos con resultados positivos a las autoridades reguladoras [17]. Incluso si se publicaban los ensayos, el lapso de tiempo hasta la publicación podía ser considerable [8,18,19].

No se puede clasificar un ensayo clínico simplemente como “publicado” o “no publicado”, ya que existen varios grados de publicación. Esto oscila desde publicación a texto completo en revistas de revisión por pares, que son fácilmente identificables mediante una búsqueda en las bases bibliográficas de datos, a información de los estudios introducida en los registros de ensayos, también llamada literatura gris (p. ej., resúmenes y documentos de trabajo), y los datos de los archivos en las compañías farmacéuticas y las agencias reguladoras, que pueden proporcionarse o no a las agencias de evaluación de tecnologías sanitarias (AETS) o a otros investigadores bajo petición. Si se transfieren dichos datos, entonces pueden publicarse en su totalidad o no; por ejemplo, el Instituto Alemán para la Calidad y la Eficiencia Sanitaria (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswessen, IQWT) publica todos los datos utilizados en sus informes de evaluación [20], mientras que el Instituto Nacional Británico para la Excelencia Clínica (NICE, por sus siglas en inglés) puede aceptar datos “comerciales confidenciales” que no da a conocer [21].

Incluso si los estudios se presentan en congresos, esto no significa necesariamente que se vaya a publicar a texto completo con posterioridad: un análisis de casi 30.000 resúmenes de congresos de varias disciplinas identificó una tasa de publicación del 63% para los ensayos clínicos aleatorizados o controlados [22].

Cuadro 1: Definiciones de algunos tipos de sesgo de notificación1

Sesgo de notificación a nivel resultados
La notificación selectiva dentro de un estudio puede implicar: (a) la notificación selectiva de análisis o (b) la notificación selectiva de resultados. Esto puede incluir, por ejemplo, la notificación de (a) análisis por protocolo (PP) frente a intención de tratar (IT) o análisis ajustados frente a no ajustados; y (b) resultados en diferentes puntos temporales o de resultados estadísticamente significativos frente a resultados no significativos [3,23].

Varias revisiones han documentado que la notificación selectiva en las publicaciones de estudios es frecuente [3,14,24-28]. Por ejemplo, comparaciones de publicaciones con protocolos de estudio han mostrado que se habían introducido nuevos resultados principales, o bien omitido o cambiado indicadores de impacto en aproximadamente el 40-60% de los casos [3,24]. La notificación selectiva afecta particularmente a la infranotificación de eventos adversos [12,29-32]. Por ejemplo, un análisis de 192 ensayos aleatorizados de fármacos para varias indicaciones mostró que solo el 46% de las publicaciones indicaba la frecuencia de los motivos específicos de la retirada del tratamiento debido a la toxicidad [29]. Los resultados no solo se notifican de forma selectiva, sino que los resultados negativos se notifican de forma positiva y a menudo las conclusiones no se apoyan en los datos de los resultados [16,26,33-35]. Así, una comparación de la información sobre los estudios incluida en las Solicitudes de Comercialización de Nuevos Fármacos (ANF) presentadas a la FDA con la información publicada en revistas académicas mostró que en las publicaciones se habían modificado 9 de 99 conclusiones, todas a favor del nuevo fármaco [26].

Factores asociados con el sesgo de notificación
Características de los estudios publicados. El hecho de que los estudios con resultados positivos o favorables tengan más posibilidades de ser publicados que aquellos con resultados negativos o desfavorables ya se discutió en los años 50 [36], y desde entonces ha sido ampliamente confirmado [3,6-8,14,37-40]. Estudios con resultados positivos o favorables se han asociado con varios otros factores como una publicación más rápida [8,18,19,37], publicación en revistas con un factor de impacto mayor [7,41], un mayor número de publicaciones [7] (incluyendo publicaciones duplicadas encubiertas [42]), una citación más frecuente [43-45], y una mayor probabilidad de publicación en inglés [46].

Otros factores se han relacionado con una publicación exitosa, por ejemplo, calidad metodológica [47], tipo de estudio [47], tamaño muestral [5,7,48], estudios multicéntricos [5,6,41] y financiación no comercial [5,6,49,50]. Sin embargo, para algunos factores, estas asociaciones son inconsistentes [6,37].

Envío y rechazo de los estudios. Al parecer, uno de los motivos principales para que no se publiquen estudios negativos es que los investigadores no envían los manuscritos a los editores, y no tanto el rechazo de los manuscritos por parte de las revistas médicas. Un seguimiento de los estudios aprobados por las juntas de revisión institucional de EE. UU. mostró que solo 6 de los 124 estudios no publicados habían sido realmente rechazados para su publicación [6]. Un estudio de cohortes prospectivas de 745 manuscritos enviados a la revista JAMA no mostró diferencias estadísticamente significativas en las tasas de publicación entre los estudios con resultados positivos y aquellos con resultados negativos [51], lo cual se ha confirmado por análisis posteriores de otras revistas [47,52]. En encuestas efectuadas a los autores se ha mostrado que los motivos más comunes para no enviar los documentos fueron los resultados negativos y la falta de interés, tiempo u otros recursos [39-41,53].

El papel de la industria farmacéutica. Se ha mostrado una asociación entre el patrocinio de la industria o la afiliación a la industria de los autores con la notificación de resultados y conclusiones positivas de la investigación, tanto en publicaciones de estudios primarios como en revisiones sistemáticas [49,54-63]. Por ejemplo, en una revisión sistemática del alcance y el impacto de los conflictos interés de tipo económico en la investigación biomédica, al agregar los resultados de ocho análisis de la relación entre el patrocinio de la industria y los resultados de los estudios mostró una asociación estadísticamente significativa entre el patrocinio de la industria y las conclusiones pro-industria [55]. Una comparación de la calidad metodológica y las conclusiones en las revisiones Cochrane y en los meta-análisis realizados con apoyo de la industria mostró que estos últimos eran menos transparentes, menos críticos de las limitaciones metodológicas de los ensayos incluidos, y llegaban conclusiones más favorables [57]. Asimismo, en investigaciones patrocinadas por la industria se han identificado clausulas que limitaban la libertad de publicación e intentos activos para impedir la publicación de algunos resultados [55,64-68]. Otros aspectos realcionados con el comportamiento de la implicación de la industria, como el sesgo de diseño, van más allá del alcance de este artículo.

Fundamento, objetivo y procedimiento
El IQWIG realiza informes de evaluación de tecnología sanitaria sobre intervenciones farmacológicas y no farmacológicas para el Comité Federal Conjunto, que es el organismo responsable de decidir como se deben utilizar los fondos sanitarios establecidos por ley. El proceso de producción de los informes incluye la solicitud de información sobre los estudios publicados y no publicados de los fabricantes; por desgracia, el cumplimiento por parte de los fabricantes suele ser desigual, como se ha mostrado recientemente con los intentos de ocultar información de los estudios con antidepresivos [69]. El sesgo de notificación en la investigación sobre antidepresivos no es nuevo [16,70]; otros casos conocidos incluyen los fármacos antiarrítmicos de clase I [71,72] y los inhibidores selectivos de la COX-2 [73,74].

El objetivo de esta revisión narrativa fue obtener una descripción general del sesgo de notificación en la literatura médica, centrándonos en el sesgo de publicación y la notificación selectiva de resultados. Quisimos explorar si este tipo de sesgo se había presentado en áreas distintas a la mencionadas anteriormente, para obtener una perspectiva general de la extensión del problema. La revisión se basó en la selección de publicaciones de texto completo sobre el sesgo de notificación que el Instituto había obtenido para la elaboración de sus informes de evaluación de tecnología sanitaria y otros trabajos de investigación o que habían sido identificadas por la selección de las referencias de las publicaciones identificadas. Los ejemplos obtenidos se organizaron de acuerdo con las indicaciones y las intervenciones. También discutimos los efectos del sesgo de notificación, así como las medidas que se habían implementado para solucionar este problema.

El término “sesgo de notificación” tradicionalmente hace referencia a la notificación de ensayos clínicos y otros tipos de estudios; si extendiéramos este término más allá del marco experimental, por ejemplo, e incluyéramos la ocultación de información sobre cualquier innovación médica beneficiosa, entonces un ejemplo precoz del sesgo de notificación sería el señalado por Rosenberg en su artículo “Secretismo en la investigación médica”, que describe la intervención del fórceps obstétrico. Este dispositivo fue desarrollado por los hermanos Chamberlen en Europa en el siglo XVII; sin embargo, se mantuvo en secreto por motivos comerciales durante 3 generaciones y como consecuencia muchas mujeres y neonatos fallecieron durante el parto [75]. En el contexto de nuestro artículo, también consideramos esta ampliación de la definición de sesgo de notificación.

Hallazgos
Identificamos sesgo de notificación en 40 indicaciones que comprendían unas 50 intervenciones diferentes. Se hallaron ejemplos procedentes de varias fuentes, por ejemplo, artículos de revistas de datos publicados frente a no publicados, revisiones de sesgo de notificación, editoriales, cartas al editor, informes periodísticos, informes de expertos y gubernamentales, libros, y fuentes online. El siguiente texto resume la información presentada en estos ejemplos. Se pueden ver más ejemplos en el Anexo.

Trastornos mentales y conductuales. El sesgo de notificación es común en la investigación psiquiátrica. Esto también incluye el sesgo de patrocinio por la industria [76-82].

Depresión. Turner et al compararon las revisiones de la FDA de ensayos sobre antidepresivos que incluían más de 12.000 pacientes con las publicaciones correspondientes y hallaron que 37 de los 38 ensayos observados como positivos por la FDA fueron publicados [16]. De los 36 ensayos con resultados negativos o cuestionables según la FDA, 22 no fueron publicados y 11 de los 14 estudios publicados expresaron un resultado positivo. Según las publicaciones, el 94% de los ensayos presentaron resultados positivos, lo cual contrastaba con la proporción expuesta por la FDA (51%). El incremento general del tamaño del efecto en los ensayos publicados fue del 32%. En un meta-análisis de los datos de los ensayos sobre antidepresivos enviados a la FDA, Kirsch et al solicitó los datos de 6 antidepresivos a la FDA bajo la Ley de Libertad de Información. Sin embargo, la FDA no reveló datos relevantes de 9 de los 47 ensayos. Ninguno de estos ensayos logró mostrar un beneficio estadísticamente significativo en comparación con el placebo. Los datos de cuatro de estos ensayos estaban disponibles en la página web de GlaxoSmithKline (GSK). En total, los datos faltantes representaban el 38% de los pacientes en los ensayos sobre sertralina y el 23% de los pacientes en los ensayos sobre citalopram. El análisis de los ensayos que investigaban los 4 antidepresivos restantes mostraron que las diferencias fármaco-placebo en términos de eficacia fueron relativamente pequeñas, incluso para los pacientes con depresión severa [83].

• Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Una de las mayores controversias relacionadas con la falta de publicación de datos fue la ocultación de los datos de eficacia y seguridad de los ensayos sobre ISRS. En un juicio emprendido por el Fiscal General del Estado de Nueva York se alegó que GSK había publicado información positiva sobre el uso pediátrico del fármaco paroxetina en el trastorno depresivo mayor (TDM), pero había ocultado los datos negativos de seguridad y eficacia [84]. La compañía había llevado a cabo al menos 5 ensayos sobre el uso fuera de las indicaciones autorizadas de paroxetina en niños y adolescentes pero únicamente publicó uno, el cual mostró resultados mixtos de eficacia. Los resultados de los otros ensayos, que no demostraron su eficacia y sugerían un posible aumento del riesgo de suicidios, fueron suprimidos [84]. Como parte de un acuerdo legal, GSK acordó establecer un registro de ensayos clínicos online que incluyera los resúmenes de resultados de todos los estudios patrocinados por GSK efectuados tras una fecha determinada [85,86].

• Whittington et al realizaron una revisión sistemática de los datos publicados frente a los no publicados sobre ISRS en la depresión infantil. Mientras que los datos publicados indicaban un perfil riesgo-beneficio favorable para algunos ISRS, la inclusión de los datos no publicados indicaba un perfil riesgo-beneficio potencialmente desfavorable para todos los ISRS investigados excepto la fluoxetina [70].

• Antidepresivos más recientes. El IQWiG publicó los resultados preliminares de un informe de evaluación de tecnología sanitaria sobre reboxetina, un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina, y otros antidepresivos. Al menos 4.600 pacientes habían participado en 16 ensayos sobre reboxetina, pero la mayoría de los datos no fueron publicados. A pesar de solicitar la información, el fabricante Pfizer se negó a proporcionar estos datos. Solo los datos sobre 1.600 pacientes fueron analizables y el IQWiG concluyó que debido al riesgo de sesgo de publicación, no se podía realizar ninguna declaración sobre el beneficio o perjuicio de reboxetina [69,87]. El informe de evaluación de tecnología sanitaria preliminar mencionado anteriormente también incluyó una evaluación del fármaco mirtazapina, un antidepresivo noradrenérgico y serotonérgico específico. Se identificaron cuatro ensayos potencialmente relevantes además de los 27 ensayos incluidos en la evaluación, pero el fabricante Essex Pharma no proporcionó los informes de los estudios. Sobre los otros ensayos, el fabricante no envió los informes completos de los estudios, por lo que los análisis completos no estaban disponibles. El IQWiG concluyó que los resultados de la evaluación de mirtazapina podían estar sesgados por la falta de acceso a los datos no publicados [69,87]. Después de que se diera a conocer la postura de Pfizer y Essex Pharma, las compañías facilitaron la mayoría de los informes de los estudios para el informe final de evaluación de tecnologías sanitarias. La conclusión del informe preliminar sobre los efectos de mirtazapina no se vio afectado por los datos adicionales. En el caso de la reboxetina, el análisis de los datos publicados y no publicados cambió la conclusión de “no es posible emitir una opinión” a “sin beneficio probado” [88].

Trastorno bipolar

• Lamotrigina. Una revisión por Nassir Ghaemi et al de los datos sobre lamotrigina en el trastorno bipolar alojados en la página web de GSK mostraron que los datos de los ensayos con resultados negativos estaban disponibles en la página web pero los estudios no estaban publicados completamente o las publicaciones enfatizaban resultados secundarios positivos en lugar de los primarios negativos. Más allá del área de eficacia (profilaxis de los episodios de humor), el fármaco mostraba una eficacia muy limitada en indicaciones como la depresión bipolar aguda, para la cual los clínicos apoyaban su uso [55].

• Gabapentina. Gabapentina, un análogo de GABA, fue aprobado por la FDA en 1993 para un tipo determinado de epilepsia, y en 2002 para la neuralgia postherpética. En febrero de 1996, el 83% del uso de gabapentina estaba destinado al tratamiento de la epilepsia, y el 17% para usos fuera de las indicaciones autorizadas (consultar el informe de expertos por Abramson [89]). Como resultado de una campaña de márketing exhaustiva de Pfizer, el número de pacientes en Estados Unidos bajo tratamiento con gabapentina ha pasado de unos 430.000 a cerca de 6 millones entre 1996 y 2001; este incremento se debió únicamente al uso fuera de las indicaciones autorizadas, incluyendo el trastorno bipolar. En septiembre de 2001, el 93,5% del uso de gabapentina era fuera de las indicaciones autorizadas [89]. En un informe posterior, Dickerson señaló que había considerable “evidencia de sesgo de notificación” [34], la cual volvió a analizar posteriormente en una publicación reciente con Vedula et al [90]. Sobre los ensayos de gabapentina para los trastornos bipolares, 2 de los 3 ensayos (todos ellos publicados) fueron negativos para las medidas primarias de impacto. Sin embargo, estas publicaciones mostraron “una manipulación y una distorsión de los datos considerable” [34].

Esquizofrenia

• Quetiapina. The Washington Post publicó que un ensayo sobre quetiapina, un antipsicótico atípico, fue “silenciado” en 1997, el mismo año que fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la esquizofrenia. El estudio (“Estudio 15”) no fue publicado. Los pacientes que habían tomado quetiapina habían mostrado tasas mayores de interrupciones del tratamiento y habían experimentado aumentos significativos de peso. Sin embargo, los datos presentados por el fabricante, AstraZeneca, en los congresos europeos y americanos en 1999 indicaban que el fármaco ayudaba a los pacientes psicóticos a perder peso [91].

Trastorno de pánico

• Paroxetina. Turner describió un ejemplo de sesgo de notificación en el tratamiento del trastorno de pánico: según un artículo de revisión, tres “estudios con diseño adecuado” habían mostrado aparentemente que la formulación de liberación controlada de paroxetina había sido efectiva en pacientes con este trastorno. Sin embargo, de acuerdo con la revisión estadística de la FDA, solo un estudio mostraba una evidencia claramente positiva, el segundo estudio no era significativo para el resultado primario (y marginalmente significativo para un resultado secundario), y el tercer estudio era claramente negativo [92]. Se pueden ver más ejemplos en el Anexo.

Trastornos del sistema nervioso
Enfermedad de Alzheimer

• Rofecoxib. Los análisis y la información interna que la compañía fabricante [Merck & Co] proporcionó a la FDA sobre rofecoxib, un inhibidor selectivo de la COX-2, se dieron a conocer durante los procesos de litigio. Los documentos aludían a los ensayos que investigaban los efectos de rofecoxib sobre la presencia o progresión de la enfermedad de Alzheimer. Psaty y Kronmal realizaron una revisión de estos documentos y de dos publicaciones de los ensayos y mostraron que, aunque estos docuemtnos incluían información sobre mortalidad, no habían incluido análisis o pruebas estadísticas de estos datos y ambas publicaciones llegaban a la conclusión de que en términos de seguridad el rofecoxib era “bien tolerado”. Por el contrario, en abril de 2001, los análisis internos de IT de Merck de los datos recopilados en estos dos ensayos mostraban un incremento significativo de la mortalidad total. No obstante, esta información no se reveló a la FDA ni se publicó de manera oportuna [74]. Rofecoxib fue retirado del mercado por Merck en 2004 [93], al revelarse que la compañía conocía los riesgos de seguridad desde el año 2000 [73].

Dolor agudo

• Valdecoxib. En su artículo “¿Una historia no contada?”, Lenzer y Brownlee contaron el caso de valdecoxib, otro inhibidor selectivo de la Cox-2 retirado del mercado debido a las dudas sobre sus efectos en el sistema cardiovascular [94,95]. En 2001, el fabricante, Pfizer, había solicitado su aprobación para cuatro indicaciones, incluyendo el dolor agudo. La solicitud para el dolor agudo fue rechazada y algunos datos sobre los ensayos correspondientes fueron retirados de la página web de la FDA por motivos de confidencialidad. Se pueden ver más ejemplos en el Anexo.

Migraña

• Gabapentina. Según un informe de expertos realizado por Dickersin, los tres ensayos sobre gabapentina para el tratamiento de la migraña eran negativos para las medidas primarias de impacto. Un ensayo fue publicado íntegramente (al parecer con un resultado primario redefinido que mostraba resultados positivos en un subgrupo de pacientes), uno no se publicó, y para el tercer ensayo se presentaron los resultados preliminares (positivos) [34].

Trastornos del sistema circulatorio
Enfermedad coronaria (profilaxis de hemorragias durante la cirugía de bypass)

• Aprotinina. En su artículo sobre estudios observacionales sobre la seguridad de los fármacos, Hiatt describió el caso de aprotinina, un fármaco antifibrinolítico comercializado para reducir el sangrado durante la cirugía de injerto de bypass cardiaco. En 2006, los datos de dos estudios observacionales publicados indicaban serias dudas sobre la seguridad del fármaco [96]. Posteriormente la FDA convocó una reunión de expertos en la que los datos de seguridad presentados por el fabricante Bayer no revelaban ningún aumento del riesgo de eventos cardiovasculares mortales o no mortales. Sin embargo, Bayer no presentó datos observacionales adicionales, lo cual, de acuerdo con una revisión de la FDA, indicaba que aprotinina podría asociarse con una aumento del riesgo de fallecimiento y otros eventos adversos graves. En noviembre de 2007, Bayer suspendió la comercialización a nivel mundial de aprotinina, tras la solicitud y el asesoramiento de varias autoridades reguladoras de fármacos [97].

Prevención de arritmias

• Fármacos antiarritmicos de clase I. En un ensayo clínico realizado en 1980, fallecieron nueve de los 49 pacientes con sospecha de infarto agudo de miocardio tratados con una fármaco antiarrítmico de clase Ic (lorcainida), en comparación con solo un paciente en el grupo placebo; los investigadores interpretaron este hallazgo como “efecto de posibilidad” [71]. El desarrollo de lorcainida fue interrumpido por motivos comerciales, y los resultados del estudio no fueron publicados hasta 1993. Entonces los investigadores anunciaron que si el ensayo hubiera sido publicado con antelación, "podría haber proporcionado una advertencia precoz de los problemas que surgieron posteriormente" [71]. En su lugar, durante la década de los 80, los fármacos de clase I se utilizaron ampliamente, aun cuando se habían publicado dudas sobre su falta de efectividad en 1983 [98,99]. Revisiones y ensayos posteriores confirmaron esta sospecha, además de un incremento de la mortalidad [100-102]. En su libro Deadly Medicine, Moore describió las consecuencias como “el peor desastre farmacológico de América”, que había “producido una mortalidad superior que las pérdidas en combate de estadounidenses en guerras como Corea o Vietnam” [72]. Se pueden ver más ejemplos en el Anexo.

Trastornos del sistema digestivo
Síndrome del colon irritable

• Alosetrón. Braveen et al compararon un ensayo publicado sobre alosetrón, un antagonista 5-HT3, en mujeres con síndrome del colon irritable con los datos obtenidos por la FDA [103]. Los autores señalaron que según los gráficos incluidos en la publicación, que presentaban diferencias relativas de los niveles de dolor y molestias, el fármaco parecía efectivo. Sin embargo, cuando la FDA realizó un análisis utilizando los valores absolutos, los niveles de dolor y molestias estaban casi superpuestos. Tras discutir con la FDA los potenciales efectos secundarios graves, el fármaco fue retirado del mercado por el fabricante en 2000, pero fue reaprobado con restricciones en el 2002 [102]. Se pueden ver más ejemplos en el Anexo.

Trastornos del sistema genitourinario/medicina perinatal
Incontinencia urinaria

• Duloxetina. Lenzer y Brownlee también notificaron casos de suicidio en un ensayo que investigaba el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina, la duloxetina, para una nueva indicación, la incontinencia urinaria en mujeres. Sin embargo, la FDA no quisó proporcionar los datos sobre estos casos citando las leyes de secreto comercial. Estas leyes "permiten a las compañías mantener toda la información, incluso los fallecimientos, sobre los fármacos que no han obtenido la aprobación de su comercialización para una nueva indicación, incluso cuando el fármaco ya se encuentra en el mercado para otras indicaciones” [94]. Se pueden ver más ejemplos en el Anexo.

Trastornos del sistema musculoesquelético
Osteoartritis

• Rofecoxib. En el año 2000, un ensayo en más de 8.000 pacientes con artritis reumatoide que comparaba la toxicidad de rofecoxib, un inhibidor selectivo de la COX-2, y naproxeno sobre el tracto gastrointestinal superior reveló que rofecoxib se asociaba con una frecuencia significativamente menor de eventos gastrointestinales superiores de importancia clínica. La menor tasa significativa de infarto de miocardio en el grupo naproxeno se atribuyó a un efecto cardioprotector de naproxeno (ensayo VIGOR, [105]). Las dudas sobre el riesgo de eventos cardiovasculares relacionados con los inhibidores selectivos COX-2 aparecieron en 2001 [106], y en 2002 un análisis que incluyó los datos no publicados procedentes de los informes a la FDA referentes al ensayo VIGOR mostró un aumento estadísticamente significativo de los eventos trombóticos cardiovasculares graves en pacientes tratados con rofecoxib [107].

• Celecoxib. En su artículo sobre el acceso a los datos farmacéuticos en la FDA, Lurie y Zieve presentaron el ejemplo del inhibidor selectivo COX-2, celecoxib. En una publicación de un ensayo que investigaba la toxicidad gastrointestinal del celecoxib en comparación con otros medicamentos para el dolor, los autores del estudio concluyeron que el fármaco se asoció con una menor incidencia de úlceras gastrointestinal tras seis meses de terapia [108,109]. Sin embargo, no llegaron a divulgar que en el momento de la publicación ya habían recibido datos del periodo de estudio completo (12 meses) que no mostraban ventajas, sobre ese indicador, en comparación con el fármaco comparador [109].

Trastornos cutáneos
Dermatitis atópica

• Aceite de onagra. En su editorial en el British Medical Journal “El aceite de onagra para la dermatitis atópica – Tiempo de despedidas", Williams notificó que él y sus colegas habían realizado un meta-análisis de pacientes individuales sobre el aceite de onagra para la dermatitis por encargo por el Ministerio de Salud de Reino Unido, pero se les negó el permiso para publicar su informe, que incluía 10 estudios previos no publicados. Tras el envío del informe al Ministerio de Salud, Searle, la compañía entonces responsable de la fabricación del producto, solicitó a los autores y a los revisores que firmaran una declaración por escrito de que los contenidos del informe no habían sido filtrados. Otra investigación no mostró evidencias convincentes de su beneficio, y en el año 2002 la Agencia de Control del Medicamento del Reino Unido retiró el permiso de comercialización [66].

Trastornos endocrinos y metabólicos
Diabetes mellitas tipo 2

• Rosiglitazona. El cardiólogo norteamericano Steven Nissen comentó sobre la seguridad de rosiglitazona, una tiazolidinediona utilizada para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Tras la aprobación del fármaco, el fabricante –GSK- informó a la FDA en agosto de 2005 de que había realizado un meta-análisis de 42 ensayos clínicos aleatorizados que sugería un incremento del 31% del riesgo de complicaciones isquémicas cardiovasculares entre los tratados con rosiglitazona. GSK publicó este hallazgo en su página web. Sin embargo, ni GSK ni la FDA diseminaron sus hallazgos de forma amplia a la comunidad científica ni al público [110]. Las dudas sobre su seguridad fueron confirmadas en un polémico meta-análisis efectuado por Nissen y Wolski, los cuales hallaron que el tratamiento con rosiglitazona se asoció con un aumento significativo del riesgo de infarto de miocardio y con un incremento del riesgo de fallecimientos por causas cardiovasculares, si bien en este último caso la significancia estadística era limitada [111]. Se pueden ver más ejemplos en el Anexo.

Hipercolesterolemia

• Ezetimibe y simvastatina. En su artículo “Controversias alrededor de un estudio de un fármaco cardiaco” Mitka describió un ensayo que comparaba dos fármacos anticolesterolemiantes, ezetimibe y simvastatina, en comparación con la monoterapia con simvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota [112]. Después de 2 años no se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento para el resultado primario (cambio en el grosor de la capas íntima-media de la arteria carótida) [113]. El ensayo, patrocinado por Merck & Co. y Schering-Plough, se concluyó en abril de 2006. Pasaron casi 2 años hasta que se notificaron los resultados, tras haberse despertado críticas de que los fabricantes habían intentado cambiar los criterios de valoración del estudio antes de la publicación de los resultados [112]. Se pueden ver más ejemplos en el Anexo.

• Cerivastatina. Psaty et al llevaron a cabo una revisión de la literatura publicada sobre la estatina cerivastatina y también analizaron los documentos internos de la compañía que salieron a la luz durante los litigios [114]. En la literatura publicada, cerivastatina se asoció con un riesgo sustancialmente alto de rabdomiolisis en comparación con otras estatinas; particularmente hacía referencia a la terapia combinada de cerivastatina y gemfibrozilo. Bayer comercializó la cerivastatina en Estados Unidos en 1998, y en un plazo de 3-4 meses, documentos internos indicaban que se habían producido múltiples casos de interacciones entre cerivastatina y gemfibrozilo. Sin embargo, pasaron más de 18 meses hasta que la contraindicación sobre el uso concomitante de los dos fármacos se incluyó en el prospecto. Los datos no publicados que no estaban disponibles en 1999 también sugerían una asociación entre la monoterapia a altas dosis de cerivastatina y rabdomiolisis. En 1999/2000, la compañía analizó los datos del sistema de notificación de eventos adversos de la FDA, la cual sugería que en comparación con atorvastatina, la monoterapia con cerivastatina aumentaba sustancialmente el riesgo de rabdomiolisis. No obstante, estos hallazgos no se comunicaron o publicaron. Cerivastatina fue retirado del mercado en agosto de 2001 [114]. Ese mismo mes, el Ministerio de Salud alemán acusó a Bayer de ocultar información vital a la agencia federal de fármacos [115].

Enfermedades tiroideas

• Levotiroxina. The Wall Street Journal publicó la ocultación de los resultados de un ensayo que comparaba la biodisponibilidad de un producto genérico y otro de marca que contenía levotiroxina, un producto para el tratamiento del hipotiroidismo. Los investigadores concluyeron que los productos eran bioequivalentes y en la mayoría de los casos intercambiables [116,117]. El ensayo se completó en 1990; durante los siguientes siete años, el fabricante del producto comercial Synthroid, de la farmacéutica Boots, retrasó con éxito la publicación del mismo [65]. El manuscrito fue finalmente publicado en 1997.

Síntomas de la menopausia

• Tibolona. Un estudio que investigaba tibolona, un esteroide sintético, en pacientes con cáncer de mama con sintomatología climatérica fue interrumpido precozmente después de que se demostrara que este fármaco aumentaba significativamente el riesgo de recurrencia del cáncer [118]. Según el programa de televisión alemán Frontal 21, el fabricante (Schering-Plough, antiguamente NV Organon) había informado a las autoridades reguladoras y a los comités de ética, así como a los centros de estudios y a los participantes. Sin embargo, los resultados del estudio no fueron publicados hasta un año y medio después [119].

Neoplasmas. La oncología es otra área en la que el sesgo de notificación es común [40,50,54,120-127]. Una revisión de más de 2000 ensayos oncológicos registrados en ClinicalTrials.gov mostró que menos del 20% de los ensayos estaban disponibles en PubMed, con diferencias sustanciales entre los ensayos patrocinados por las redes de ensayos clínicos y aquellos patrocinados por la industria tanto en las tasas de publicación (59% vs. 6%) como en la proporción de ensayos con resultados positivos (50% vs. 75% entre los patrocinados por la industria) [50].

Cáncer de ovario

• Quimioterapia combinada. En una de las primeras publicaciones que medía los efectos del sesgo de notificación, Simes comparó los ensayos oncológicos publicados y los ensayos identificados en los registros del cáncer que investigaban el impacto de la terapia con agentes alquilantes (AA) en la supervivencia de las mujeres con cáncer de ovario avanzado en comparación con la quimioterapia combinada (QC). Un meta-análisis de los ensayos publicados mostró una mejora significativa de la supervivencia en las tratadas con QC; sin embargo, el meta-análisis de los ensayos registrados no demostró dicha ventaja [121].

Mieloma múltiple

• Quimioterapia combinada. El estudio anterior también investigó el impacto en la supervivencia de AA/prednisona en comparación con QC en el mieloma múltiple. El meta-análisis de los ensayos publicados demostró una mejora significativa de la supervivencia con la QC. También se demostró un aumento de la supervivencia en los ensayos registrados; sin embargo, la magnitud estimada del beneficio fue menor [121]. Se pueden ver más ejemplos en el Anexo.

Trastornos hematológicos
Talasemia mayor

• Agentes quelantes del hierro. En su editorial “Tormenta tiroidea”, Rennie, entre otros asuntos, se refirió la historia de una investigadora norteamericana que participó en un ensayo sobre los efectos de un agente quelante del hierro oral en pacientes con talasemia mayor. Inicialmente, esta investigadora publicó un artículo optimista sobre los efectos de este agente. Sin embargo, una investigación posterior mostró una falta de efectividad y un riesgo potencial de seguridad. Ella había firmado un acuerdo de confidencialidad pero, dada su preocupación, decidió romper la confidencialidad y divulgó sus resultados en un congreso; el fabricante intentó sin éxito bloquear su presentación [128].

Infecciones bacterianas, fúngicas y virales
Gripe

• Oseltavimir. BMJ y Channel 4 News publicaron las dificultades para obtener datos de una revisión actualizada de la Red Cochrane sobre los inhibidores de la neurominidasa en la gripe [129]. Un análisis previo de oseltavimir, que se utilizó en la revisión Cochrane previa [130], se basó en 10 ensayos patrocinados por la industria de los cuales solo dos habían sido publicados en las revistas que cuentan con revisión por pares [131]. El fabricante, Roche, rechazó inicialmente la entrega de los datos necesarios para reproducir los análisis y solo proporcionó una selección de archivos [129]. Los autores de la Red Cochrane (Jefferson et al) posteriormente llegaron a la conclusión de que “la evidencia de los efectos de oseltavimir en complicaciones de las infecciones de las vías respiratorias inferiores, expuestas en nuestra revisión Cochrane de 2006, podrían ser poco fiables" [132]. Desde entonces Roche ha permitido el acceso público a los resúmenes de los estudios y el acceso protegido por contraseña a los informes completos del estudio [129].

VIH/sida

• Agentes anti-VIH. Ioannidis et al identificaron varios ejemplos de sesgo de publicación en ensayos que investigaban medicaciones contra el VIH. Al menos 13 ensayos con seis agentes antivirales que incluían al menos 3.779 pacientes habían permanecido sin publicar durante más de tres años después de haber sido finalizados y/o presentados en congresos. Al menos nueve de estos ensayos presentaban resultados negativos preliminares o definitivos. Por ejemplo, dos ensayos negativos de gran tamaño sobre isoprinosina no fueron publicados, mientras que un ensayo positivo había sido publicado en una revista de alto impacto [33].

Trauma agudo
Daño agudo de la médula espinal

• Esteroides a altas dosis. Lenzer y Brownlee describieron las preocupaciones de los neurocirujanos sobre el uso de esteroides a altas dosis en pacientes con daño agudo de la médula espinal. Los autores señalaron que un neurocirujano pensaba que varios miles de pacientes habían fallecido a consecuencia de esta intervención; dos sondeos mostraban que muchos otros neurocirujanos compartían esta inquietud. El único estudio disponible, que fue patrocinado por el NIH (Instituto Nacional de Salud de EE.UU., por sus siglas en inglés), podría tener problemas metodológicos y varios investigadores presionaron sin éxito para que se dieran a conocer los datos subyacentes [94].

Shock

• Infusión de albúmina humana. En un informe del Comité de Salud del Reino Unido de 2004-2005 sobre la influencia de la industria farmacéutica, Chalmers mencionó una revisión sistemática de la solución de albúmina humana, la cual se emplea en el tratamiento del shock, por ejemplo en pacientes con quemaduras. Los resultados no mostraron evidencias de que la albúmina resultara de utilidad y sugirió que esta intervención podría ser dañina. Aunque posteriormente la Agencia de Control del Medicamento del Reino Unido modificó ligeramente el prospecto, mantuvo confidencial la información que se utilizó para renovar el permiso de comercialización en 1993 [133-134].

Vacunas

• Vacuna del VIH-1. McCarthy notificó el caso de un estudio sobre la vacuna del VIH-1 que finalizó de forma anticipada al documentarse que no había diferencias entre la eficacia de la vacuna y el placebo. Después de que los investigadores principales rechazaran incluir un análisis post-hoc argumentando que no formaba parte del protocolo del estudio y que se habían empleado métodos estadísticos no válidos, el fabricante, Immune Response, presentó una demanda (infructuosa) para intentar que no se publicara. Tras la publicación el fabricante presentó una demanda contra los investigadores principales del estudio y sus universidades en la que pedían entre US$7 y 10 millones en concepto de daños [135].

• Vacunas contra el cáncer. Rosenberg expuso varios ejemplos de cómo los investigadores y las compañías ocultaron información sobre las vacunas del cáncer por motivos competitivos; por ejemplo, los investigadores habían solicitado mantener confidencial la información que podría haber evitado que pacientes con cáncer recibieran dosis inefectivas o incluso dañinas de un nuevo agente [75].

Otras indicaciones
Calambres nocturnos en las piernas

• Quinina. Man-Song-Hing et al realizaron un meta-análisis que incluyó los datos de pacientes individuales (DPI) no publicados y obtenidos de la FDA sobre ensayos que investigaban el fármaco quinina para el tratamiento de los calambres nocturnos de las piernas. Los autores mostraron que el conjunto de los datos de los estudios publicados sobreestimaba la eficacia en más del 100% [136]. En el Anexo se presentan ejemplos adicionales

Otras áreas de investigación
También se ha mostrado sesgo de notificación en otras áreas de investigación, como genética [137, 138], efectos sobre el fumador pasivo [139,140], efectos de la nicotina [141,142], y los efectos de la polución ambiental [143].

Discusión
Los numerosos ejemplos identificados muestran que el sesgo de notificación no solo afecta a las terapias mencionadas anteriormente como los antidepresivos, los analgésicos o los fármacos para el cáncer, sino que también se han documentado para un amplio abanico de indicaciones e intervenciones. Muchos casos se producen porque los fabricantes y las agencias reguladoras ocultan los datos del estudio o por los intentos activos por parte de los fabricantes para impedir su publicación, que o bien provocan retrasos sustanciales de la publicación (sesgo de intervalos cronológicos) o bien estos no se publican.

Limitaciones de la revisión
La revisión no proporciona una descripción general completa del sesgo de notificación en la investigación clínica. Aunque nuestros esfuerzos para identificar la literatura relevante fueron más allá de los esfuerzos habituales aplicados en las revisiones narrativas, la revisión no es sistemática y hemos enfatizado esta característica en el título del artículo. Teníamos a nuestra disposición una cantidad considerable de literatura relevante interna y se obtuvo literatura relevante adicional mediante la selección de las referencias. Prescindimos de nuestro plan inicial de llevar a cabo una revisión sistemática para identificar casos de sesgo de notificación cuando nos dimos cuenta de que muchos casos no eran identificables mediante la selección de títulos y resúmenes de las citas de las bases de datos bibliográficas, sino que estaban “ocultas” en las secciones de discusión de los artículos de las revistas o se mencionaban en otras fuentes como periódicos, libros, informes gubernamentales o páginas web. Como una búsqueda en las bases bibliográficas e Internet mediante palabras claves relacionados con el sesgo de notificación produciría miles de resultados potencialmente relevantes, habríamos tenido que obtener y leer consecuentemente una excesiva cantidad de textos completos para asegurarnos de que no omitíamos ningún ejemplo. Esto no era factible debido a las limitaciones de recursos. No obstante, dentro del marco de trabajo de una publicación previa [144] hemos llevado a cabo una búsqueda en PubMed, y algunas de las citas obtenidas formaron la base de nuestros datos para la revisión actual. A pesar de este enfoque no sistemático, pudimos identificar docenas de casos de sesgo de notificación en numerosas indicaciones.

Otra posible limitación de la revisión es la validez de las fuentes que describen los casos de sesgo de notificación. Aunque la mayoría de los ejemplos se identificaron en publicaciones de revisión por pares, varios casos se basaron en la información procedente de otras fuentes como los artículos periodísticos o las páginas web. Sin embargo, también consideramos estas fuentes como fuentes válidas ya que proporcionaban una descripción general amplia del sesgo de notificación más allá de los ejemplos conocidos, y también ofrecen un punto de partida para una investigación más sistemática sobre los ejemplos adicionales identificados.

Efectos del sesgo de notificación
La evidencia publicada tiende a sobreestimar la eficacia y minusvalorar los riesgos de seguridad. Normalmente se desconoce el alcance de estos errores de estimación. Las pocas comparaciones que cuantificaban las sobreestimaciones de los efectos del tratamiento en los estudios que se habían publicado completos con los datos no publicados o parcialmente publicados mostraban amplias variaciones en sus resultados. Los análisis agregados de los datos publicados comparado con el análisis agregados de los datos no publicados de la FDA mostraban un mayor efecto del tratamiento; entre el 11% y el 69% para los antidepresivos individuales, 32% para la clase de antidepresivos [16], y más del 100% para un agente para el tratamiento de los calambres nocturnos de las piernas [136]. Además, los estudios publicados han mostrado un aumento del efecto del tratamiento del 9% al 15% en comparación con los estudios de literatura gris [145,146]. De este modo, las conclusiones de las revisiones sistemáticas y los meta-análisis basadas únicamente en evidencias publicadas pueden ser erróneas [5,7,38]. Esto resulta preocupante cuando estos documentos se van a utilizar con mayor frecuencia para apoyar la toma de decisiones en el sistema sanitario. Por tanto, el sesgo de notificación puede producir decisiones sanitarias inadecuadas por parte de los políticos y clínicos, dañando a pacientes, malgastando recursos y desviando la investigación futura [4,5,34].

Registro de ensayos y acceso público a los datos de los estudios
Existe la obligación ética de publicar los hallazgos de las investigaciones [120,147-150]. Por ejemplo, los pacientes que participan en los ensayos clínicos están convencidos de que contribuyen al progreso médico, y esto solo será posible en el caso de que se publiquen los ensayos. La notificación no selectiva o selectiva deliberada representa un comportamiento inmoral y una mala praxis científica [34,147]. El acceso público a los datos de los estudios también puede ayudar a identificar problemas de seguridad en un estadio precoz, que en el pasado las autoridades reguladores han detectado, aunque no siempre es el caso [151-153]. Dos conceptos pueden ayudar a solventar el asunto del sesgo de notificación: en primer lugar, el registro obligatorio y prospectivo de los ensayos clínicos, en segundo, la publicación obligatoria de los resultados completos de los estudios en las bases de datos de resultados tras la finalización del mismo.

Iniciativas no procedentes de la industria
Uno de los primeros registros internacionales informatizados disponible para consulta fue introducido en Estados Unidos en 1967; desde entonces, se han creado varios registros de ensayos nacionales e internacionales [154], como el registro de ensayos del gobierno de Estados Unidos y la base de datos de resultados ClinicalTrials.gov (consultar Tsee et al para informarse más sobre este registro [151,156]). Las distintas controversias sobre el sesgo de notificación, particularmente la ocultación de datos de seguridad, aceleró el movimiento del registro de ensayos y la creación de las bases de datos de resultados. Numerosos investigadores, organizaciones, autoridades reguladoras y gubernamentales comenzaron varias iniciativas para el logro de estos objetivos [148,157-165].

En el año 2004, el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (ICMJE, por sus siglas en inglés) anunció que establecería el registro de los ensayos clínicos en un registro público como condición para considerar los artículos para su publicación [158]; esta declaración ha sido actualizada desde entonces [166,167].

En el año 2006, la OMS creó la Plataforma Internacional de Registro de Ensayos Clínicos (ICTRP). Se trata de una iniciativa para reunir los registros nacionales de ensayos en una red global que proporcione un punto sencillo de acceso a los ensayos registrados [157]. Sin embargo, hasta la fecha no ha habido consenso entre las partes involucradas sobre las características de los ensayos que deben hacerse públicas en el registro [168].

La Sección 801 de la Ley de Enmiendas de la FDA de 2007 (FDAAA, [169]) requiere el registro al inicio de todos los ensayos clínicos que involucren a productos farmacológicos, biológicos o dispositivos regulados por las FDA. Los ensayos deben registrarse en ClinicalTrials.gov y un conjunto definido de resultados debe alojarse en el mismo registro a los 12 meses tras la finalización del estudio. Las excepciones son los ensayos farmacológicos de fase I y los ensayos sobre la prefactibilidad de dispositivos. El incumplimiento de estos requisitos conlleva una sanción económica [163-170].

En 2004, la Agencia Europea para la Evaluación de los Productos Medicinales (ahora llamada Agencia Europea del Medicamento) lanzó la base de datos de ensayos clínicos europea EudraCT (eudract.emea.europa.eu) para proporcionar a las autoridades nacionales un conjunto común de información sobre los ensayos clínicos llevados a cabo en la Unión Europea. Inicialmente la base de datos solo iba a estar disponible para las autoridades responsables de los estados miembros, así como para la Comisión Europea y la Agencia Europea del Medicamento [171]. En 2006, se publicó la regulación sobre productos médicos de uso pediátrico, lo cual requirió que la información sobre los ensayos clínicos pediátricos europeos de productos médicos en investigación estuviera públicamente disponible en EudraCT [172,173], y en febrero de 2009, la Comisión Europea publicó una guía que incluyó la lista de los campos de datos que se harían públicos [174]. En la misma fecha, se publicó una lista similar para todos los ensayos [175]. Sin embargo, la obligación legal de publicar información sobre los ensayos en adultos no está totalmente clara, y tampoco se sabe cuándo estará disponible al público toda la información relevante de EudraCT.

Con la introducción de la legislación mencionada anteriormente, las agencias reguladoras contribuyen por un lado a solucionar el problema del sesgo de notificación, pero por otro también son parte del problema: varios de los ejemplos identificados hacen referencia a la no publicación o a la ocultación activa de los datos de los estudios por parte de las agencias reguladoras [83, 94, 109, 133]. Esto se debe parcialmente a las regulaciones de confidencialidad existentes como la Exención 4 de la Ley de Libertad de Información de EE.UU. [176]. Para solucionar los problemas resultantes de esta situación, la legislación actual debe modificarse para permitir la publicación por parte de las agencias reguladoras de información exhaustiva sobre los métodos de estudio y los resultados. En su ensayo “Un registro de ensayos clínicos patrocinado por los contribuyentes”, Turner solicitó incrementar el acceso a las fuentes de información de la FDA, los que al menos posibilitaría el acceso a la evaluación de fármacos comercializados en EE.UU. [92]. Aunque la FDA publica algunas revisiones de la evaluación de productos para determinar si se pueden comercializar, tal como dice la Ley de Libertad de Información Electrónica [177], la disponibilidad de estas revisiones es limitada [92]. Además, de acuerdo con la Ley de Enmiendas de la FDA (FDAAA, por sus siglas en inglés), los resultados de ensayos de fármacos anteriormente aprobados o de fármacos que nunca fueron aprobados no necesitan divulgarse [170], por lo que es importante que se haga un registro retrospectivo y una base de datos de resultados también retrospectiva [178].

Iniciativas de la industria
En 2002, las compañías miembro de la Asociación de Investigación y Fabricantes Farmacéuticos de Estados Unidos (PhRMA, por sus siglas en inglés) se comprometieron a registrar todos los ensayos clínicos realizados para probar hipótesis antes de su inicio, y también a la divulgación oportuna de los resultados resumidos, independientemente del resultado [179,180]. PhRMA también lanzó la base de datos de resultados de estudio clínicos ClinicalStudyResults.org en 2004. En 2005, varias asociaciones de la industria farmacéutica efectuaron un compromiso similar [181], que ha sido actualizado desde entonces [182]. Tras el acuerdo extrajudicial en el caso del fármaco paroxetina, GSK creó un registro de ensayos en su página web gsk-clinicalstudyregister.com y posteriormente varias compañías han seguido su ejemplo. En 2008, la Asociación Alemana de Compañías Farmacéuticas basadas en la Investigación (VFA, por sus siglas en alemán) publicó un informe de situación sobre el problema del sesgo de publicación y afirmó que, dado el autocompromiso voluntario de la industria farmacéutica y la introducción de legislación para la notificación de los resultados de los estudios, el sesgo de publicación se había convertido en un tema "histórico" [183]. Sin embargo, incluso después de actualizar el informe de situación en enero de 2009 [184], en Alemania se han producido intentos posteriores de ocultar los datos de los estudios [69], lo que muestra que el autocompromiso voluntario no es suficiente.

Conclusiones
El sesgo de notificación está extendido en la literatura médica y ha dañado a pacientes en el pasado. El registro prospectivo obligatorio de los ensayos y el acceso público a los datos de los estudios a través de las bases de datos de resultados debe introducirse a nivel mundial. Esto ayudaría a cumplir las obligaciones éticas con los pacientes al permitir la publicación proactiva y las revisiones independientes de los datos de los ensayos clínicos, y asegurar una base para una toma de decisiones completamente informada en el sistema sanitario. De otro modo, la toma de decisiones basada en la "mejor evidencia” seguirá siendo una ilusión.

Conflictos de intereses
Conflictos de intereses no económicos: todos los autores son empleados del Instituto Alemán para la Calidad y la Eficiencia en la Salud. Para producir informes no sesgados de evaluación de tecnología sanitaria, el Instituto depende del acceso a todos los datos relevantes sobre el tema a investigar. Por tanto, apoyamos el establecimiento obligatorio a nivel mundial de los registros de ensayos y las bases de datos de resultados de estudios.

Contribuciones de los autores
NM y BW idearon el manuscrito. NM, HK, YBS y JK seleccionaron las listas de referencia. JK y YBS revisaron los títulos y los resúmenes de citas potencialmente relevantes identificadas en el proceso de selección. NM extrajo los ejemplos relevantes de las publicaciones a texto completo. BW y TK comprobaron los ejemplos extraídos. NM realizó el borrador de la primera versión del manuscrito. El resto de autores contribuyeron al importante contenido intelectual de la versión final. Todos los autores aprobaron la versión final.

Agradecimientos
Los autores quisieran agradecer a Dirk Eyding, Daniel Fleer, Elke Hausner, Regine Potthast, Andrea Steinzen, y Siw Waffenschmidt por su ayuda en la selección de las listas de referencia y a Verena Wekerman por el formato de las citas.

Fuente de financiación
Este trabajo fue apoyado por el Instituto Alemán para la Calidad y la Eficiencia en la Salud. Todos los autores son empleados del Instituto.

Datos de los autores
Instituto Alemán para la Calidad y la Eficiencia en la Salud, Dillenburger Str 27, 51105 Colonia, Alemania

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