PRESCRIPCIÓN, FARMACIA Y UTILIZACIÓN

Investigaciones

Los antidiabéticos y sus efectos en el sistema cardiovascular: saliendo de la Edad Media
(Cardiovascular effects of diabetic drugs: emerging from the Dark Ages)
Editorial de Steven Nissen
Annals of Internal Medicine 2012; 157:671-672
http://annals.org/article.aspx?articleid=1389852
Traducido por Salud y Fármacos

Tras la caída del Imperio Romano el mundo desarrollado entró en un periodo de recesión intelectual que se caracterizó por la falta de producción científica y duró cientos de años [en inglés a este periodo se lo conoce como Dark Ages, y corresponde con la primera mitad de la Edad Media].  Eventualmente, se empezó a producir de nuevo y el proceso se aceleró durante el Renacimiento. De igual manera, el conocimiento sobre la eficacia comparativa de los tratamientos para la diabetes tipo 2 está empezando a resurgir tras un periodo de estancamiento de 40 años. Este periodo de oscuridad y su reciente despertar aportan lecciones importantes para la medicina contemporánea, sobre todo en aspectos relacionados con el uso de medidas de impacto intermedias/subrogadas, la papel de las agencias reguladoras, y el peligro asociado a la dependencia del sector comercial para la realización de los ensayos clínicos que se utilizan en la aprobación de medicamentos.

Para la diabetes, el periodo de estancamiento empezó cuando en 1961 se inició el primer ensayo clínico aleatorizado de la medicina moderna, el estudio de UGDP (University Group Diabetes Project). El diseño del estudio fue complejo, y los pacientes se asignaron a cinco grupos de tratamiento: (1) dosis variables de insulina; (2) dosis fijas de insulina; (3) tolbutamina; (4)  fenformina, y (5) dieta únicamente. En 1970, se interrumpió el grupo de la tolbutamida al detectarse un aumento de la mortalidad cardiovascular por todas las causas comparado con los otros grupos de tratamiento [1]. Los productores de la tolbutamida lanzaron una campaña agresiva para desacreditar los hallazgos del estudio de UGDP utilizando líderes académicos bien remunerados [2]. Como dijeron Schwartz y Meinert [2] en el 2004, “Los argumentos que se utilizaron fueron a atacar a las personas (“ad hominem”) más que a los datos, y eventualmente desafiaron la honestidad de los investigadores UGDP”.

La reacción de la industria farmacéutica a la preocupación sobre los efectos cardiovasculares de las sulfonilureas fue clara y sostenida. Durante 40 años la industria simplemente dejo de realizar ensayos clínicos aleatorios comparando el impacto cardiovascular de diferentes alternativas de tratamiento. En 2007, una revisión sistemática que describía la evidencia de la eficacia comparativa de varios antidiabéticos en la función cardiovascular catalogó esta situación como de “insuficiente a muy insuficiente” [3].  Una anacrónica política de regulación que solo exigía que los antidiabéticos nuevos demostraran tener capacidad para reducir los niveles de glucemia sin crear grandes problemas de seguridad y sin exigir que tuvieran un impacto positivo en la clínica, permitió que la industria evitase hacer estudios sobre el impacto cardiovascular.  Académicos pensantes han criticado la utilización de medidas bioquímicas en lugar de medidas de impacto clínico para medir la efectividad, ya que numerosas medidas subrogadas no han tenido una asociación consistente con el impacto clínico del tratamiento [4]. Sin embargo, la política regulatoria para el desarrollo de antidiabéticos se estancó durante 50 años.

Una serie de eventos traumáticos ha hecho que por fin los reguladores y la comunidad de expertos en diabetes  reaccionen. El primer evento ocurrió en el 2005, cuando un comité asesor de la FDA recomendó la aprobación de muraglitazar, el primer modulador dual (? y ?)  del receptor activado por el proliferador de peroxisomas en alcanzar un nivel avanzado de desarrollo. Los efectos bioquímicos del muraglitazar, incluyendo una reducción importante de los niveles de Hemoglobina A1C, el aumento de los niveles de lipoproteínas de alta densidad del colesterol (HDL) y la reducción de los triglicéridos, eran impresionantes. Sin embargo, inmediatamente después de la recomendación del panel, mis colegas y yo utilizamos los resúmenes de la FDA para volver a analizar los datos sobre el impacto cardiovascular del muraglitazar y encontramos que doblaban la morbilidad y mortalidad cardiovascular [5]. Inmediatamente la FDA hizo otra evaluación del medicamento y rechazó su aprobación. Los productores del medicamento interrumpieron inmediatamente el programa de desarrollo. Sin embargo, un medicamento inseguro estuvo a punto de ser aprobado.

El segundo evento tuvo lugar en 2007, cuando junto a mis colegas publicamos un meta-análisis del impacto cardiovascular de la rosiglitazona utilizando información que se hizo pública tras un acuerdo extrajudicial que obligó al productor del medicamento a permitir el acceso a los resultados de todos los ensayos clínicos [6]. Treinta y cinco de los 42 ensayos clínicos que se incluyeron en el análisis no habían sido publicados. El estudio estimó que el grupo tratado con rosiglitazona tenía un riesgo 43% superior de desarrollar un infarto de miocardio que los pacientes tratados con otros antidiabéticos o con placebo.

El meta-análisis generó mucha controversia [7], pero eventualmente la FDA confirmó nuestros resultados utilizando información de los pacientes. Posteriormente, una investigación del Senado reveló que la compañía había terminado un análisis interno que confirmaba un incremento del riesgo de infarto de miocardio dos años antes de nuestra publicación [8]. En el 2010, la evidencia del daño fue tan aplastante que la autoridad europea forzó a la compañía a retirar la rosiglitazona del mercado, y la FDA limitó su utilización a las personas refractarias a otros tratamientos. En el 2012, el productor del medicamento pagó una multa civil y criminal de US$3.000 millones relacionada con el ocultamiento de la información de seguridad de la rosiglitazona.

El tercer evento ocurrió en el 2008, cuando los Institutos Nacionales de Salud concluyeron un ensayo diseñado para comparar el efecto de terapias intensivas para reducir los niveles de glucosa con terapias menos intensivas después de observar un aumento de la mortalidad cardiovascular en el grupo que utilizaba las terapias más intensivas [9].

Estos tres eventos forzaron a la FDA a reconsiderar la política que había mantenido durante décadas de aprobar los antidiabéticos en base, principalmente, a su capacidad para reducir los niveles de glucosa. En el 2008, un comité asesor apoyó una sugerencia que yo presenté, con el apoyo del Dr. Thomas Fleming, exigiendo que el proceso de aprobación de los medicamentos contra la diabetes se hiciera en dos fases.

Durante la primera fase, un estudio sobre el impacto en la salud cardiovascular debe descartar que el extremo superior de un intervalo de confianza del 95% de la razón de riesgo cardiovascular sea igual o superior a 1,8; en la segunda fase se debe hacer un estudio post-comercialización que demuestre que el extremo superior del intervalo de confianza no es superior a 1,3 [10]. Algunos críticos anunciaron que esta política paralizaría la investigación en medicamentos contra la diabetes, pero ha tenido el efecto opuesto. Se están investigando docenas de medicamentos nuevos contra la diabetes que incluyen estudios para documentar su impacto en la función cardiovascular.  La cortina oscura que ha estado presente durante 40 años se ha empezado a disipar después del cambio en el diseño de los estudios que hay que incluir en las solicitudes de comercialización.

En este contexto histórico, el artículo de Roumie y colegas [11] que se publica en este número renueva una vieja controversia.  Los hallazgos del ensayo UGDP nunca fueron refutados por un ensayo clínico aleatorizado moderno. En cambio, hemos visto una serie de análisis post-hoc que nunca fueron diseñados para resolver el problema de la seguridad cardiovascular de los sulfonilureas.  Algunos pero no todos estos estudios sugirieron que las sulfonilureas tenían efectos cardiovasculares parecidos a los de otros antidiabéticos.

Como tanto las sulfonilureas como la metformina se aprobaron durante el periodo en que no se exigía la presentación de datos sobre el impacto cardiovascular, la nueva guía  de la FDA para la diabetes no puede aplicarse.  Por la misma razón la industria no tiene incentivos financieros para realizar estudios de eficacia comparativa entre estos dos tipos de terapia de uso frecuente. ¿Debemos entonces utilizar estudios observacionales para responder a la pregunta que por primera vez se verbalizó en 1961: incrementan las sulfonilureas el riesgo cardiovascular?

El esfuerzo de Roumie y cols [11] es encomiable, y los hallazgos tienen implicaciones para millones de pacientes alrededor del mundo. Los autores utilizaron muchos de los mejores métodos disponibles para analizar estudios observacionales, incluyendo un ajuste por factores de confusión, apareamiento utilizando técnicas de propensión (propensity matching), y múltiples análisis de sensibilidad. Aun reconociendo las limitaciones de los estudios observacionales, los resultados son creíbles e importantes.  La metformina es superior a las sulfonilureas en términos de impacto cardiovascular. Sin embargo, al no tener ensayos clínicos aleatorizados para confirmar los resultados, debemos manejar esta información como útil para generar hipótesis más que definitiva.  Es decir que la controversia del UGDP sigue sin resolver 51 años después de que se iniciara el estudio.

¿Cómo podrían las sulfonilureas incrementar el riesgo cardiovascular? Una teoría se centra en sus efectos negativos en las precondiciones isquémicas, un mecanismo de adaptación que impide que el miocardio se necrose tras periodos intermitentes de isquemia [12]. Otra hipótesis se relaciona con la hipoglucemia inducida por las sulfonilureas, que teóricamente podrían ser el resultado de isquemia de miocardio.  Independientemente del mecanismo, esta pregunta científica debe responderse.  Si la industria no financia este tipo de estudio, las autoridades de salud pública deberían hacerlo. Con más de dos terceras partes de los diabéticos muriendo a causa de problemas cardiovasculares y millones de pacientes en tratamiento con sulfonilureas, esta pregunta debe responderse con evidencia de alta calidad.  La opción de seguir en la oscuridad no es aceptable.

References
1. Goldner MG, Knatterud GL, Prout TE. Effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes. 3. Clinical implications of UGDP results. JAMA. 1971; 218:1400-10. 2.
2. Schwartz TB, Meinert CL. The UGDP controversy: thirty-four years of contentious ambiguity laid to rest. Perspect Biol Med. 2004; 47:564-74.
3. Bolen S, Feldman L, Vassy J, Wilson L, Yeh HC, Marinopoulos S, et al. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med. 2007; 147:386-99.
4. Fleming TR, DeMets DL. Surrogate end points in clinical trials: are we being misled? Ann Intern Med. 1996; 125:605-13.
5. Nissen SE, Wolski K, Topol EJ. Effect of muraglitazar on death and major adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA. 2005; 294:2581-6.
6. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007; 356:2457-71.
7. Diamond GA, Bax L, Kaul S. Uncertain effects of rosiglitazone on the risk for myocardial infarction and cardiovascular death. Ann Intern Med. 2007; 147:578-81.
8. Grassley, Baucus release committee report on Avandia: senators express concern about FDA’s role in protecting patients in ongoing Avandia study [press release]. Washington, DC: U.S. Senate Committee on Finance; 10 February 2010. Accessed at www.finance.senate.gov/newsroom/chairman/release/?id=bc56b552-efc5-4706-968d-f7032d5cd2e4 on 28 September 2012.
9. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358:2545-59.
10. U.S. Food and Drug Administration.  Guidance for Industry: Diabetes Mellitus—Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. Silver Spring, MD: U.S. Food and Drug Administration; December 2008. Accessed at www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf on 28 September 2012.
11. Roumie CL, Hung AM, Greevy RA, et al. Comparative effectiveness of sulfonylurea and metformin monotherapy on cardiovascular events in type 2 diabetes mellitus. A cohort study. Ann Intern Med. 2012; 157:601-10.
12. Meier JJ, Gallwitz B, Schmidt WE, Mügge A, Nauck MA. Is impairment of ischaemic preconditioning by sulfonylurea drugs clinically important? Heart. 2004; 90:9-12.