Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Ética, Derecho y Ensayos Clínicos
Investigaciones
Rellenando las lagunas de evidencia. Ensayos controlados aleatorizados pragmáticos en British Columbia
(Filling the Evidence Gap: Pragmatic Randomized Controlled Trials in British Columbia)
Therapeutics Letter 2013: 88
http://www.ti.ubc.ca/letter88
Traducido por Juan Erviti
Los ensayos controlados aleatorizados son la piedra angular de la evidencia médica pero hay lagunas constantes en esta evidencia que necesitamos rellenar. En este artículo se discuten algunas de estas lagunas, se argumenta la necesidad de que haya más ensayos pragmáticos y se describe una nueva Organización en British Columbia que intenta ayudar a satisfacer esta necesidad.
¿Qué es un ensayo pragmático? [1]
La mayor parte de los ensayos clínicos aleatorios (ECA) son ensayos de “eficacia” o “explicativos” diseñados para poder responder a la pregunta de si un tratamiento es beneficioso para una población seleccionada. Normalmente, estos ensayos comparan una intervención frente a placebo u otro tratamiento activo, que puede no ser el tratamiento de referencia. Además, se centran en unas pocas variables a las que se orienta la intervención. Por el contrario, los ensayos “pragmáticos” o de “efectividad”: 1) evalúan las intervenciones en una población más amplia, que es representativa de los pacientes que serán tratados; 2) dan información de variables importantes para los pacientes que pretenden reflejar los beneficios y daños globales; y 3) a menudo comparan la intervención en cuestión con los tratamientos de referencia. En comparación con los ensayos de eficacia, los ensayos pragmáticos se conciben para responder a las preguntas que tienen los pacientes y clínicos respecto a la terapéutica.
La necesidad de más individuos representativos.
La mayor parte de los ECA usan unos criterios de inclusión y exclusión muy estrictos para seleccionar a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de una intervención y menor probabilidad de sufrir daños (ej: evaluación de pacientes de alto riesgo cardiovascular pero excluyendo los pacientes con insuficiencia renal). Este enfoque maximiza la probabilidad de encontrar beneficio. Sin embargo, esta práctica también tiene como consecuencia que en muchos ensayos se excluyan a pacientes similares a los que nos encontramos en la práctica clínica. En un muestreo sistemático de los ECA publicados en revistas de alto impacto, el 38,5% de los ECA excluyeron a adultos de avanzada edad, el 81,3% excluyeron a individuos con enfermedades comunes y el 54,1% excluyeron a personas que recibían medicamentos de uso habitual [2].
Si consideramos que se observa una multimorbilidad en el 71% de los diabéticos, 82% de los pacientes con osteoartritis, 83% de los enfermos con EPOC y el 92% de los pacientes con enfermedad coronaria [3], estos ensayos no representan a la población real.
De los 20.388 pacientes norteamericanos mayores de 65 años asegurados con Medicare, tan solo uno de cada cinco pacientes dados de alta de un proceso agudo de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) cumplían los criterios para la participación en tres de los ensayos clínicos más importantes cuyos resultados determinan el tratamiento de todos los pacientes con ICC [4]. Como norma general, aunque los adultos de avanzada edad y los pacientes con multimorbilidad a menudo son el objetivo de las guías de práctica clínica, están muy mal representados en los ensayos que generan la evidencia que fundamenta las recomendaciones de las guías. Esto es especialmente importante en los ancianos frágiles, que presentan las dos condiciones (edad avanzada y multimorbilidad). Hay datos de estudios observacionales que arrojan dudas sobre los objetivos de tensión arterial o control glucémico en los ancianos frágiles [5,6]. Estos estudios solamente generan hipótesis y se necesitan ensayos clínicos en esta población, tradicionalmente poco estudiada.
La necesidad de una mejor evaluación de los daños
En los ensayos clínicos que valoran eficacia, el uso de una población altamente seleccionada, y generalmente más sana, incrementa la probabilidad de que esos ensayos fracasen a la hora de predecir los daños ocasionados en una población con mayor carga de morbilidad.
Esto quedó bien demostrado tras la publicación del ensayo Randomized Aldactone Evaluation (RALES) que coincidió con un incremento del uso de espironolactona en la población general, momento en que las tasas de hospitalización por hiperpotasemia en Ontario se elevaron de 2,4/1000 pacientes en 1994 a 11,0/1000 pacientes en 2001 [7].
Las interacciones potenciales fármaco-fármaco o fármaco-enfermedad se incrementan de forma exponencial con cada nueva comorbilidad y/o nuevo medicamento en el paciente [8]. Es razonable preguntarse si la relación beneficio-riesgo de un nuevo medicamento añadido puede ser diferente si ese fármaco es uno de los 7 u 8 medicamentos que toma un paciente que presenta 4 comorbilidades, en comparación con un fármaco en monoterapia en un paciente sin complicaciones.
Los ensayos de eficacia en ocasiones emplean también un periodo de pre-inclusión (run in period) para excluir a pacientes que no toleran el fármaco, por lo que se reducen las posibilidades de detectar una mala tolerancia o daño. Dado que los ensayos clínicos dan menos énfasis a la evaluación de efectos adversos que a las variables principales [9], y dado que los efectos adversos son tan variados en su presentación (a menudo asemejándose a enfermedades [10]), los efectos indeseables de los fármacos pueden pasar desapercibidos hasta años después de la aprobación del medicamento.
La necesidad de variables orientadas al paciente de interés real
Gran parte de la evidencia a favor de intervenciones habituales se fundamenta en resultados en variables intermedias como la HbA1c. Esto es problemático ya que hay estudios recientes que cuestionan la asunción de que las variables intermedias puedan predecir con fiabilidad los efectos que una intervención puede tener en variables “duras” [11]. Por ejemplo, la rosiglitazona disminuye la HbA1c pero aumenta los episodios cardiovasculares [12]. Las escalas clínicas complejas se aproximan, de alguna manera, a la medición de la experiencia del paciente. Sin embargo, a menudo se realizan combinaciones arbitrarias de signos y síntomas que son cuestionables ya que, a menudo, es difícil determinar su significado clínico. En la medida de lo posible, las variables medidas deberían ser claramente objetivas (ej: mortalidad, ictus inhabilitante, hospitalización, admisión en una residencia, fractura de cadera) y de similar importancia para pacientes y médicos (ejemplos: caídas, disfunción cognitiva, independencia, calidad de vida).
Una solución para British Columbia
Quizás no sea sorprendente que los médicos de atención primaria sientan la necesidad de tener ensayos clínicos pragmáticos, ni que parte de la solución, el “BC Pragmatic Trials Collaborative” surja de sus filas. Este grupo base de médicos de atención primaria, con médicos de toda la provincia y financiados con fondos de la “División de Innovación de BC”, cree que los ensayos pragmáticos a gran escala pueden realizarse sin impacto alguno en la carga de trabajo a través del uso de datos de salud informatizados, lo que ya está disponible para todos los residentes de BC.
Para más información, puede visitar la página web: https://www.divisionsbc.ca/richmond/BCtrials
El próximo año, este grupo se dirigirá al Ministerio de Salud de BC en relación con la utilización de datos informáticos para sus ensayos aleatorizados controlados. Los dos ensayos planificados hasta la fecha son: 1) La comparación de los efectos de la minimización de la medicación en pacientes frágiles frente al cuidado habitual, utilizando como variables principales la mortalidad y el ingreso en residencias y 2) la comparación de la administración de los antihipertensivos durante la mañana o la noche, utilizando como variables principales la mortalidad y el ingreso por ictus.
El “BC Pragmatic Trials Collaborative” está buscando activamente ampliar el número de miembros. Si usted está interesado o le gustaría recibir más información, puede visitar la página web o enviar un correo electrónico a BCTrials@DivisionsBC.ca.
Notas
El borrador de este artículo fue enviado para su revisión a 50 expertos y médicos de atención primaria con el objeto de corregir cualquier imprecisión y asegurar que la información fuera concisa y relevante para los clínicos.
Therapeutics Letter ofrece un resumen crítico de la evidencia obtenida principalmente de ensayos clínicos controlados. Esta evidencia es aplicable a los enfermos similares a los incluidos en los ensayos y no puede generalizarse a todos los pacientes. Entre nuestras funciones, evaluamos la efectividad de nuestras actividades educativas utilizando las bases de datos PharmaCare/PharmaNet, respetando el anonimato de los médicos, farmacias o pacientes. Therapeutics Initiative se financia desde el Ministerio de Salud de British Columbia a través de una beca a la Universidad de British Columbia. Therapeutics Initiative ofrece consejo basado en la evidencia sobre farmacoterapia y no es responsable del diseño o ejecución de las políticas provinciales sobre medicamentos.
Referencias