La ciclobenzaprina es un fármaco tricíclico descubierto en 1956 que está relacionado estructuralmente con la amitriptilina y la imipramina. Inicialmente se evaluó como un posible tranquilizante y posteriormente se observó que tenía propiedades similares a la atropina en estudios en animales [1]. En Canadá, la compañía Merck Frosst Research pensó en la comercialización de ciclobenzaprina como relajante musculoesquelético con acción a nivel central [2]. Sin embargo, pronto se observó que, a pesar de sus efectos sedantes y antimuscarínicos, la ciclobenzaprina no era útil para la espasticidad [3], ni para la rigidez en la enfermedad de Parkinson [4].

Health Canada autorizó la ciclobenzaprina para su uso a corto plazo (< 3 semanas) como complemento al descanso y a la terapia física para el alivio de los espasmos musculares asociados con enfermedades musculoesqueléticas agudas y dolorosas [5]. Finalmente, el fármaco tuvo gran éxito en el mercado norteamericano [6], pero no fue autorizado en la mayor parte de países europeos. Este número de TL revisa la evidencia de los beneficios y daños de la ciclobenzaprina para el dolor común en comparación con placebo.

Utilización en British Columbia
En 2016, más de 118.000 habitantes de British Columbia recibieron al menos una prescripción de ciclobenzaprina. Más de 71.000 recibieron el fármaco por primera vez (en el último año). Se prescribieron en total casi 300.000 recetas, con una dosis media de 17 mg/día y una duración inicial de 15 días. En las recetas de continuación se prescribía el fármaco con una duración media de 60 días y más de 8.600 personas lo tomaron de forma continua [7]. El gasto anual en ciclobenzaprina en BC en 2016 fue de Ca$3,9 millones (1US$=Ca$1,28), de los cuales PharmaCare pagó Ca$1,5 millones. El coste de los componentes de una tableta de 10mg es Ca$0,40.

Farmacología y farmacocinética
La semivida de eliminación media de la ciclobenzaprina en voluntarios sanos es al menos 18 horas (rango 8-37 horas) [8], pero puede ser de hasta 30 horas [5]. En ancianos o personas con disfunción hepática leve, las concentraciones plasmáticas pueden incrementarse hasta el doble. La ficha técnica recomienda reducciones de dosis en estos casos [5].

Evidencia de los ECAs
Se identificaron 46 ECAs controlados con placebo que evaluaron la ciclobenzaprina en dolor o espasmo muscular en cuello o espalda, o en fibromialgia. De ellos, se pudo tener información de 40 ECAs [4-28]. Con la excepción de un ensayo con una duración mayor de 18 días, el resto presentaron una duración de tratamiento entre 7-14 días solamente [9]. Todos los ECAs presentaron un elevado riesgo de sesgo debido a la posible pérdida del cegamiento. En la mayor parte de los ensayos se evaluó el dolor y la función según la puntuación registrada por los médicos en escalas subjetivas y no validadas. Todos los ensayos fueron financiados por compañías que comercializan ciclobenzaprina. Debido a este riesgo de sesgo, no podemos estimar con confianza la magnitud verdadera del resultado o cualquier efecto sobre el dolor o la función.

La mayor parte de los pacientes no obtienen beneficio, pero algunos experimentan un alivio temprano
Dolor agudo (<30 días)
Ocho de los 46 ECAs que contaban con datos incluyeron a pacientes con espasmo muscular agudo y dolor de cuello y/o espalda. Según la evidencia disponible, nuestra estimación más optimista sobre el posible beneficio es un NNT = 4-7 durante 10-14 días para obtener una mejoría clasificada por el médico como “moderada o notable” [10,13,17,19,21,24]. El inicio de acción de la ciclobenzaprina ocurre normalmente centro de los 4 primeros días de tratamiento, pero los beneficios observados respecto al placebo disminuyen al final de la primera semana, de forma concordante con la recuperación natural.

Dolor no agudo (>30 días)
Tres ECAs incluyeron pacientes con espasmo muscular y dolor de cuello y/o espalda que tenía una duración de al menos 30 días [6,9,12]. Veinte ensayos (publicados en un mismo artículo), incluyeron a una población heterogénea diagnosticada de dolor con una evolución de 13 a 350 días [18]. Nuestra estimación más optimista sobre el posible beneficio es un NNT = 3-4 durante 14 días para obtener una mejoría clasificada por el médico como “moderada o notable”. En los 23 ECAs en dolor agudo, los pacientes fueron tratados para el dolor durante sólo dos semanas [6,9,12,18] pero solamente en un ECA se notificaron los efectos de los medicamentos antes de la finalización del ensayo.

Se observaron algunos beneficios de la ciclobenzaprina respecto al placebo tras 7 días de tratamiento en parámetros medidos objetivamente (ej: espasmo muscular, dolor local, sensibilidad a la palpación, limitación del movimiento) y estos beneficios se mantuvieron hasta el final del ensayo (día 14) [12].

Fibromialgia
Seis ECAs controlados frente a placebo evaluaron los efectos de la ciclobenzaprina en fibromialgia, utilizando diferentes definiciones de la enfermedad [11,14,15,20,22,23]. La duración de los ensayos osciló entre 4-10 semanas y evaluaron los efectos de la ciclobenzaprina no antes de una semana. En un ensayo de tres meses de duración, la ciclobenzaprina pareció obtener mejores resultados que el placebo en distintas variables, tales como la autoevaluación del sueño por parte del paciente, dolor y duración del dolor y rigidez por la mañana.¹¹ Nuestra estimación más optimista sobre el posible beneficio es un NNT = 7-8 para obtener una mejoría clasificada por el médico como “moderada o notable” al cabo de 3 meses.

Respuesta a la dosis
Se identificaron 6 ECAs de comparación de dosis controlados frente a placebo [13,16,17,23]. En 2 ECAs, la ciclobenzaprina 5 mg 3 veces al día fue tan eficaz como a dosis de 10 mg 3 veces al día, aunque la dosis inferior ocasionó menor sedación [13,16]. El NNT para el alivio del dolor importante fue de 6-7 al día 4 [13]. Un ensayo cruzado doble-ciego en fibromialgia comparó ciclobenzaprina 10 mg/día antes de acostarse con 10 mg 3 veces al día [23]. Las dosis y frecuencias más altas ocasionaron más efectos adversos sin proporcionar un beneficio adicional en analgesia [23]. Un ECA evaluó 4 grupos: 15 mg/día en liberación sostenida (LS), 30 mg/día (LS), 10 mg 3 veces al día o placebo [17]. La proporción de pacientes que notificaron una respuesta a la medicación “buena o excelente” fue similar entre los tres grupos con tratamiento activo [17].

Daños de la ciclobenzaprina
Las retiradas por efectos adversos fueron mayores con la ciclobenzaprina respecto al placebo. Los daños más habitualmente descritos fueron los efectos depresores del SNC como la somnolencia, fatiga y mareo, así como efectos antimuscarínicos como la sequedad de boca. Estimamos que el número necesario de pacientes a tratar para ocasionar daño a uno de ellos (NNH) es de 4-5 tras 14 días, lo que puede producirse después de la primera dosis. Con toda probabilidad se infraestima la incidencia de daños en la práctica habitual, porque en los ensayos se excluyó de participar a los pacientes de mayor riesgo de desarrollar efectos adversos. Esto tiene como consecuencia que en los ensayos de corta duración hay una menor probabilidad de identificar problemas relacionados con efectos antimuscarínicos del fármaco como pérdida de acomodación visual, aumento de la incidencia de caries dental o de enfermedad de las encías, disminución del vaciado vesical o estreñimiento. La experiencia clínica, los estudios en bases de datos y otras fuentes de evidencia alertan sobre la posibilidad de que el uso de fármacos antimuscarínicos a largo plazo ocasione daños permanentes en el cerebro, tales como un aumento en la incidencia de demencia [28,29,30]

Retirada de la ciclobenzaprina
No es necesario realizar una suspensión gradual tras el uso del fármaco a corto plazo debido a que su semivida de eliminación es larga [5,8]. No se han notificado efectos adversos debidos a la retirada del fármaco.

Conclusiones

• En BC la ciclobenzaprina se prescribe para el dolor agudo a dosis más altas y durante tiempo más prolongado de lo necesario y frecuentemente se prescribe para un uso a largo plazo no autorizado.
• No existe una evidencia sólida de que la ciclobenzaprina sea un relajante muscular. Sus efectos sobre el dolor o la función general probablemente sean el resultado de la sedación.
• En caso de que se prescriba el fármaco, se debería iniciar con una dosis de 5 mg en el momento de acostarse. La evidencia disponible sugiere realizar una titulación según la respuesta y tolerabilidad, hasta un máximo de 15 mg/día, durante no más de una semana.