Resumen
Importancia: los medicamentos que tratan enfermedades graves o potencialmente mortales pueden recibir el permiso de comercialización por parte de la FDA a través de un sistema acelerado que se basa en medidas indirectas (subrrogate). Es decir, se presupone que dado el efecto del medicamento sobre esas medidas hay una probabilidad razonable de predecir que aportará un beneficio clínico. Después se requieren ensayos confirmatorios para determinar si estos efectos se traducen en mejoras clínicas.

Objetivo: caracterizar los ensayos clínicos que se realizaron, tanto antes como después (estudios confirmatorios), de que la FDA concediera el permiso de comercialización de los medicamentos por la vía acelerada.

Diseño y configuración: se revisaron los documentos de la FDA públicamente disponibles para identificar los ensayos que fueron aprobados por la vía acelerada entre 2009 y 2013. La información sobre el estado y los hallazgos de los ensayos confirmatorios requeridos se obtuvieron de la base de datos de la FDA, ClinicalTrials.gov, y se aparearon con las publicaciones revisadas por pares correspondientes. El estudio finalizó el 7 de abril de 2017.

Principales medidas y resultados: se compararon las características de los estudios antes de la aprobación y los confirmatorios incluyendo las características del diseño del estudio (aleatorización, enmascaramiento, el comparador, criterio principal de valoración). Se resumieron las decisiones reglamentarias posteriores y el tiempo estimado entre la aprobación acelerada y el cumplimiento de los requisitos reglamentarios.

Resultados: Entre 2009 y 2013, la FDA otorgó la aprobación acelerada a 22 medicamentos para 24 indicaciones (19 indicaciones estaban relacionadas con el tratamiento del cáncer). Un total de 30 estudios de pre-aprobación respaldaron las 24 indicaciones. La mediana del número de participantes inscritos en estos estudios fue de 132 (rango intercuartílico, 89-224). Ocho estudios (27%) incluyeron menos de 100 participantes y 20 (67%) incluyeron menos de 200. Tras un mínimo de 3 años de seguimiento, se habían completado 19 de los 38 (50%) estudios confirmatorios, incluyendo la publicación de 18 informes. Veinticinco de los 38 (66%) estudiaron la eficacia clínica, 7 (18%) analizaron los datos de un seguimiento más prolongado y 6 (16%) se enfocaron en la seguridad. La proporción de estudios con diseños aleatorizados realizados antes y después de la aprobación acelerada no difirió (12/30 [40%] frente a 10/18 [56%]; diferencia, 16%; IC del 95%, -15% a 46%; P = .31). Se completaron los requisitos de post-aprobación y se demostró la eficacia en 10 de 24 indicaciones (42%) aprobadas en base de los resultados de ensayos que utilizaron medidas indirectas (surrogate). Para las 14 de 24 indicaciones (58%) que aún no habían completado todos los requisitos, en dos casos (8%) al menos uno de los estudios confirmatorios no logró demostrar el beneficio clínico, se interrumpieron los estudios para otros dos (8%) y se retrasaron más de un año para tres (13%). Los estudios estaban avanzando de acuerdo con los plazos previstos para las siete indicaciones restantes (29%). Aún no se había confirmado el beneficio clínico para 8 indicaciones que habían sido aprobadas inicialmente cinco o más años antes.

Conclusiones y relevancia: Para los 22 medicamentos con 24 indicaciones que recibieron la aprobación acelerada de la FDA entre 2009-2013, los ensayos confirmatorios con frecuencia corroboraron la eficacia de los medicamentos al menos tres años después de haber recibido la aprobación inicial, pero algunos elementos del diseño de los ensayos pre-aprobación y confirmatorios eran similares, incluyendo el uso de medidas subrogadas para medir la eficacia.