• Ranibizumab, bevacizumab y aflibercept se emplean para el tratamiento de varios trastornos de la retina mediante inyección intravítrea. Actúan sobre el VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular).
• Se han notificado casos de trombosis arterial y venosa con bevacizumab y aflibercept a dosis intravenosas muy superiores a las empleadas en la inyección intravítrea.
• Entre los tres meta-análisis de ensayos clínicos de terapia anti-VEGF intravítrea en comparación con un placebo o el láser, dos mostraron que el riesgo de ictus casi se duplicó, lo que fue estadísticamente significativo y pareció ser dosis-dependiente.
• Un estudio de pacientes tratados con inyecciones de ranibizumab intravítreo para la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) mostró un aumento estadísticamente significativo del riesgo de ictus isquémico entre 31 y 60 días después de la inyección, en comparación con otros periodos.
• No se ha descartado un aumento de la mortalidad por todas las causas.
• La administración intravítrea de la terapia anti-VEGF es efectiva en algunos trastornos de la retina. Debería tenerse en consideración el aumento del riesgo de trombosis arterial o venosa, que probablemente se multiplique casi por dos.

Bevacizumab, ranibizumab (un fármaco estructuralmente relacionado) y aflibercept inhiben el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés), implicado en la angiogénesis. Cuando se administran por vía intravítrea, son más o menos beneficiosos en varios trastornos de la retina, incluyendo: algunas formas de degeneración macular asociada a la edad (DMAE); edema macular diabético u oclusión de la vena central de la retina o de una de sus ramas; y neovascularización coroidea miópica [1-6].

Varios fármacos que actúan sobre el VEGF, incluyendo bevacizumab y aflibercept, están autorizados para el tratamiento oncológico intravenoso debido a su efecto antiangiogénico. Como podría esperarse, se han notificado eventos adversos cardiovasculares: trombosis venosa y arterial, incluyendo cardiopatía isquémica, infarto de miocardio, ictus, colitis isquémica y embolismo pulmonar [7-9].

Las dosis empleadas para la inyección intravítrea son muy inferiores a las empleadas en la administración intravenosa. Sin embargo, la administración intravítrea no descarta el paso a la circulación general y el riesgo de efectos adversos sistémicos [10].

A mediados de 2017, ¿qué se conoce del riesgo de trombosis arterial o venosa en pacientes tratados con ranibizumab, bevacizumab o aflibercept intravítreo? Para dar respuestas a esta pregunta, realizamos una revisión de los meta-análisis publicados de ensayos clínicos empleando la metodología estándar de Prescrire.

Trombosis arterial y venosa por fármacos anti-VEGF
Entre 2014 y 2016, varios meta-análisis de ensayos clínicos evaluaron el riesgo de trombosis arterial o venosa en pacientes expuestos a ranibizumab, bevacizumab o aflibercept intravítreo una vez al mes durante hasta un máximo de 2 años, generalmente por DMAE o edema macular [10-12]. Algunos de estos meta-análisis incluyeron datos sobre pegaptanib, un fármaco anti-VEGF sin ventajas probadas y retirado del mercado francés desde 2014 [13].

Aumento dosis-dependiente de los casos de ictus. Un meta-análisis publicado por un equipo japonés analizó 11 ensayos clínicos que comparaban varias dosis de ranibizumab en 6.596 pacientes con DMAE con edades entre 62 y 79 años: el seguimiento se prolongó entre 6 y 24 meses [10]. Se efectuaron múltiples comparaciones. Se halló un aumento estadísticamente significativo del riesgo de ictus con ranibizumab 0,5 mg en comparación con ranibizumab 0,3 mg o sin exposición a ranibizumab, con una odds ratio (OR) de 1,9 (IC 95%: 1,1 – 3,3) [10]. También se halló un aumento estadísticamente significativo con la administración mensual de ranibizumab en comparación con la administración a demanda de ranibizumab o sin exposición a ranibizumab (1,6% vs. 0,9%, OR: 1,9, IC 95%: 1,1 – 3,3) [10].

Un meta-análisis norteamericano evaluó el riesgo de ictus en cuatro ensayos clínicos con un total de 1.328 pacientes con edema macular diabético y un seguimiento de 2 años. En dos de estos ensayos, se administró a los pacientes una inyección mensual de aflibercept 2 mg, en comparación con un placebo o el láser. En los otros dos ensayos, se administró una inyección mensual de ranibizumab 0,3 mg o 0,5 mg, de nuevo en comparación con un placebo o el láser [11]. La incidencia de ictus fue casi del doble en los pacientes tratados con anti-VEGF (OR: 2,3, IC 95%: 1,04 – 5,2) [11].

Un meta-análisis francés revisó 21 ensayos clínicos con un total de 9.557 pacientes con DMAE, edema macular diabético u oclusión de la vena de la retina, que recibieron tratamiento con ranibizumab, bevacizumab o un placebo (con o sin verteporfina o láser) durante 6 a 24 meses [12]. Parece que el riesgo de ictus era menor con dosis “bajas” de ranibizumab, aunque no hubo diferencias estadísticamente significativas en comparación con dosis superiores (OR: 0,59, IC 95%: 0,34 – 1,04; p = 0,07) [12]. En general, no se produjo un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares graves entre los grupos, incluyendo trombosis arterial (infarto de miocardio e ictus) [12].

Aumento del riesgo de ictus en los 60 días posteriores a la primera inyección de ranibizumab. Un estudio australiano realizado entre 2007 y 2013 comparó el riesgo de hospitalización por ictus isquémico en pacientes de al menos 45 años entre tres periodos tras la inyección de ranibizumab (1 a 30 días, 31 a 60 días y > 60 días) y en comparación con la no exposición a ranibizumab [14]. Aproximadamente 8.000 pacientes recibieron al menos una inyección de ranibizumab entre 2007 y 2013. De estos, 323 pacientes (47% hombres) con una edad media de 85 años fueron hospitalizados por ictus isquémico tras la primera inyección de ranibizumab; el riesgo relativo (RR) aumentó de forma estadísticamente significativa entre los 31 y 60 días post-inyección (RR: 1,9, IC 95%: 1,1 – 3,2) [14].

Probable aumento de la frecuencia de trombosis venosa. Un estudio realizado en Ontario (Canadá) incluyó 57.919 pacientes mayores de 65 años tratados con al menos una inyección intravítrea de ranibizumab o bevacizumab para el tratamiento del DMAE entre 2006 y 2013 [15]. Los autores compararon las visitas a urgencias hospitalarias por eventos tromboembólicos arteriales (ictus o infarto de miocardio) o venosos durante 1 a 4 años antes del tratamiento en comparación con el año posterior al tratamiento [15]. Hubo un aumento estadísticamente significativo del riesgo de eventos tromboembólicos tras la exposición a ranibizumab o bevacizumab, con 18,6 vs. 10,7 eventos por cada 1.000 pacientes-año (RR: 1,7, IC 95%: 1,6-1,9). También fue el caso del infarto de miocardio, con 3,1 vs. 5,1 eventos por cada 1.000 pacientes-año (RR: 1,7, IC 95%: 1,4 – 1,9), así como para el ictus isquémico (RR: 2,2, IC 95%: 1,9 – 2,5) [15].

Otro meta-análisis de 14 ensayos con 3.034 pacientes que comparó aflibercept, bevacizumab y ranibizumab con un placebo o el láser no mostró diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de eventos tromboembólicos arteriales [16]. Sin embargo, algunos ensayos excluyeron pacientes con hipertensión no controlada o antecedentes de cardiopatías, por lo que los resultados no pueden extrapolarse en estas poblaciones [16]. Estos trastornos no se incluyen entre las contraindicaciones mencionadas en la Ficha Técnica Europea para ranibizumab o aflibercept intravítreo [17,18]. La Ficha Técnica Europea indica que bevacizumab no está autorizado para la inyección intravítrea [19].

¿Impacto sobre la mortalidad? El meta-análisis norteamericano de cuatro ensayos clínicos con 1.328 pacientes con edema macular diabético mostró un aumento estadísticamente significativo de la mortalidad (OR: 3, IC 95%: 1,4 – 6,2) en pacientes con edema macular diabético tratados con anti-VEGF en comparación con un placebo o el láser [11].

El meta-análisis de 11 ensayos con pacientes con DMAE no mostró un aumento de la mortalidad general en pacientes expuestos a ranibizumab [10]. El meta-análisis de 14 ensayos, que comparó aflibercept, bevacizumab o ranibizumab con un placebo o el láser, no mostró diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad por todas las causas, aunque algunos ensayos excluyeron pacientes con factores de riesgo cardiovasculares [16].

En la práctica, un daño probado
La terapia anti-VEGF intravítrea es efectiva en algunos trastornos de la retina, pero parece que aumenta el riesgo de trombosis arterial o venosa, y probablemente el riesgo se multiplica casi por dos.

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