Sin pruebas de eficacia y riesgos apenas documentados

Resumen

• La distrofia muscular de Duchenne es un trastorno genético grave que afecta casi exclusivamente a varones. Está causado por una mutación del gen que codifica la distrofina, una proteína importante para la estructura y contracción muscular. Clínicamente, el trastorno comienza entre los 2 y 3 años como debilidad muscular, y progresa con dificultades en la marcha. Generalmente los pacientes afectados pierden la capacidad de caminar alrededor de los 13 años. También desarrollan cardiomiopatías e insuficiencia respiratoria, y tienen una esperanza de vida de 30 años.
• La terapia para la distrofia muscular de Duchenne se basa principalmente en la prevención y el tratamiento de las complicaciones, principalmente mediante fisioterapia, órtesis y soporte respiratorio. Entre los fármacos propuestos, los corticoides probablemente retrasen la pérdida de ambulación, pero sus efectos adversos limitan su uso prolongado.
• Ataluren, un agente inductor de la lectura ribosómica, tiene permiso de comercialización para tratar la distrofia muscular de Duchenne debida a una mutación sin sentido en el gen de la distrofina, en pacientes ambulatorios de 5 o más años de edad. La evaluación clínica se basó en dos ensayos aleatorizados y controlados con placebo, con un total de 402 niños de 5 o más años. Los criterios de valoración de los ensayos no incluyeron la frecuencia de las complicaciones más importantes. Después de 48 semanas de tratamiento, no se demostraron diferencias estadísticamente significativas entre ataluren y placebo en la distancia media caminada en 6 minutos (el criterio de valoración principal).
• Ataluren puede provocar hipertensión e hiperlipemia, con consecuencias desconocidas a largo plazo. Los otros efectos adversos de ataluren son principalmente de naturaleza gastrointestinal. Ataluren puede aumentar la incidencia de caídas y fracturas, riesgos a los que los pacientes ya se ven expuestos como resultado de la enfermedad.
• Ataluren parece aumentar la toxicidad renal de ciertos antibióticos. Inhibe la actividad de varios transportadores aniónicos orgánicos (OAT1, OAT3 y OATP1B3), por lo que la interacción con sustratos de estos transportadores es probable.

Calificación: No Aceptable. En dos ensayos clínicos con aproximadamente 400 pacientes, ataluren no fue significativamente más efectivo que el placebo en reducir la discapacidad. Puede provocar hipertensión e hiperlipemia, con consecuencias desconocidas a largo plazo, efectos adversos gastrointestinales, y posiblemente caídas y fracturas. La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad mortal, gravemente discapacitante que afecta profundamente a las vidas de los pacientes y sus cuidadores. Pero incluso en esta situación tan grave, no hay justificación para proponer un fármaco sin eficacia probada más allá de un efecto placebo, y con un perfil de efectos adversos apenas documentado. A mediados de 2017, el balance riesgo-beneficio de ataluren resulta desfavorable: solo debería emplearse en el marco de ensayos clínicos.

TRANSLARNA° – ataluren granulado para suspensión oral
• 125 mg, 250 mg o 1.000 mg de ataluren por sobre
■ Agente inductor de la lectura ribosómica
■ Indicación: “Distrofia muscular de Duchenne debida a una mutación sin sentido en el gen de la distrofina, en pacientes ambulatorios a partir de 5 o más años de edad”. [procedimiento centralizado de la UE – fármaco huérfano]

Comparar antes de decidir
Distrofia muscular de Duchenne, en resumen
La distrofia muscular de Duchenne es un trastorno genético grave ligado al cromosoma X. Se produce casi exclusivamente en varones. La incidencia en Europa es de aproximadamente 1 caso por cada 3.000 – 5.000 varones nacidos, con unos 100 casos nuevos al año en Francia [1-4].

La distrofia muscular de Duchenne se debe a una mutación del gen que codifica la distrofina, una proteína con un papel importante en la estructura y contracción muscular. El tipo de mutación (deleción, inserción, etc.) varía entre los pacientes. Aproximadamente el 10% de los pacientes presentan una mutación sin sentido. Estas mutaciones llevan a la producción de una proteína truncada no funcional [1-5].

Normalmente los primeros signos de la distrofia muscular de Duchenne aparecen poco después de que el niño aprenda a caminar, entre los 2 y 3 años. En esta fase, el síntoma principal es debilidad muscular. Los niños afectados pierden la capacidad de caminar de forma gradual. Las caídas y fracturas son comunes. La pérdida de ambulación se produce generalmente a los 13 años. La pérdida de función muscular también afecta al tronco, los músculos de cuello y los brazos. La afectación del músculo cardíaco y la insuficiencia respiratoria produce el fallecimiento del sujeto, normalmente a los 30 años [2,4,5].

Tratamiento estándar y sus limitaciones. A finales de 2017 la distrofia muscular de Duchenne, no tiene cura. Las medidas propuestas se dirigen a la prevención y el tratamiento de las complicaciones de la enfermedad. Entre ellas se incluyen el seguimiento estrecho, la fisioterapia (incluyendo fisioterapia respiratoria), las órtesis, el soporte respiratorio, y el apoyo psicológico y social [6,7].

La evidencia de grado bajo sugiere que los corticoides ralentizan temporalmente la pérdida de fuerza muscular y retrasan la pérdida de ambulación. No han demostrado que prolonguen la supervivencia. Su uso prolongado se ve limitado por sus efectos adversos: trastornos conductuales, aumento de peso, cataratas, efectos adversos esqueléticos, hipertensión, crecimiento limitado, etc. [4,6].

¿Qué hay nuevo?
Un fármaco autorizado únicamente para pacientes con una mutación sin sentido y con capacidad de ambulación Ataluren (Translarna°, PTC Therapeutics International) se ha autorizado en la Unión Europea para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne, debida a una mutación sin sentido del gen de la distrofina, en pacientes ambulatorios de 5 o más años de edad [1]. Al interferir en la síntesis de proteínas mediante un mecanismo referido como “lectura ribosómica”, se piensa que ataluren permite la síntesis de una proteína funcional a pesar de la presencia de una mutación sin sentido en el gen. Sin embargo, la estructura de la proteína sintetizada de esta forma podría ser ligeramente diferente a la de la distrofina normal, por lo que podría alterarse su estabilidad y funcionalidad [1,8].

¿Ataluren retrasa la progresión de la discapacidad física en pacientes con distrofia muscular de Duchenne debida a una mutación sin sentido en el gen de la distrofina en pacientes ambulatorios a partir de 5 o más años de edad? ¿Previene otras complicaciones? ¿Prolonga la supervivencia? ¿Y cuáles son sus efectos adversos?

¿Es efectivo?
Sin pruebas de eficacia. La evaluación clínica de ataluren se basa en dos ensayos controlados con placebo, aleatorizados y doble ciego (estudios 007 y 020). Los criterios de valoración de los ensayos no incluyeron la frecuencia de complicaciones graves de la distrofia muscular de Duchenne, como la pérdida de ambulación o las complicaciones cardiovasculares o respiratorias [1,3-5,9-16].

En comparación con el placebo, sin diferencias en la distancia caminada en la prueba de marcha de 6 minutos en 2 ensayos clínicos. El estudio 007 comparó ataluren 40 mg/kg versus ataluren 80 mg/kg versus un placebo, administrado diariamente, durante 48 semanas a 174 chicos con una edad media de 8,5 años. En el momento de la inscripción, todos los niños podían caminar al menos 75 metros en 6 minutos. De media, caminaron 356 metros en 6 minutos (a). El 71% de los niños tomaban un corticoide [1,3,5].

Después de 48 semanas de tratamiento, la distancia caminada en la prueba de marcha de 6 minutos (el criterio de valoración principal) descendió de media 13 m en el grupo de ataluren 40 mg/kg, 42 m en el grupo de ataluren 80 mg/kg, y 43 m en el grupo placebo [1,4]. Las diferencias no son estadísticamente significativas. Según la Agencia Europea del Medicamento (EMA) y el Comité Farmacoeconómico francés, la elección de este criterio de valoración es cuestionable dado que estos valores varían ampliamente entre los niños, y también de visita a visita de un mismo niño [1,16].

El otro ensayo incluyó 228 chicos con edades comprendidas entre los 7 y 16 años y que podían caminar al menos 150 metros en 6 minutos. En el momento de la inscripción, la distancia media caminada en la prueba de marcha de 6 minutos era de 363 metros [1,11,13].

Los niños se aleatorizaron al tratamiento con ataluren 40 mg/kg/día o un placebo. Todos los niños tomaban un corticoide [13,14]. Después de 48 semanas de tratamiento, no se produjeron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en el cambio medio de la distancia caminada en la prueba de marcha de 6 minutos (el criterio de valoración principal): un descenso de 42 m en el grupo de ataluren, en comparación con un descenso de 58 m en el grupo placebo (p = 0,21) [14,16].

El nivel de evidencia proporcionado por los análisis post-hoc es demasiado bajo. La compañía realizó análisis post-hoc adicionales: en el estudio 007, estos análisis supusieron la modificación de los tests estadísticos, por ejemplo, o la modificación de los valores de distancia caminada al inicio para ciertos pacientes, que fueron considerados inválidos; y en el estudio 020, se realizaron análisis de subgrupos. Algunos de estos análisis mostraron una diferencia estadísticamente significativa a favor de ataluren [1,3,5,10,11,14,16].

El diseño y ejecución de un análisis una vez se conocen los resultados preliminares introducen sesgos significativos. Los resultados de dichos análisis constituyen una evidencia de nivel bajo. Son útiles principalmente para la formulación de nuevas hipótesis, que se testan posteriormente en ensayos clínicos con diseño apropiado.

La EMA solicitó a la compañía que proporcionara los resultados de un nuevo ensayo de 18 meses de duración en 2021. Uno de los objetivos de este ensayo es evaluar ataluren en subgrupos predefinidos de pacientes. Mientras tanto, a pesar de los atajos en la evaluación, la EMA recomendó una autorización “condicional” de su comercialización [10].

¿Cuáles son los efectos adversos?
Efectos adversos gastrointestinales, hiperlipemia, hipertensión. En estudios con ratones, ataluren mostró toxicidad renal. Esto no se halló en otras especies, como el perro o la rata. En ratas, parece aumentar el riesgo de desarrollar un lipoma raro pero grave de grasa parda. En humanos, los niños tienen una proporción mayor de grasa parda que los adultos [1].

El análisis de efectos adversos en el informe público de la EMA sobre ataluren se basó principalmente en el estudio 007 [1]. También tuvo en cuenta los datos publicados sobre el estudio 020 [3,13,15,16].

En los ensayos clínicos, los investigadores no atribuyeron ningún fallecimiento a ataluren [10]. La mayoría de los eventos adversos notificados se consideraron como no graves [1,13].

Efectos adversos gastrointestinales. En ambos ensayos, los eventos adversos gastrointestinales se notificaron con más frecuencia en el grupo de ataluren 40 mg/kg que en el grupo placebo: vómitos (56% vs. 39%), dolor abdominal (12% vs. 7%), pérdida del apetito (9% vs. 3%) y pérdida de peso (9% vs. 2%) en el estudio 007; y vómitos (23% vs. 18%) y diarrea (17% vs. 9%) en el estudio 020 [1,13].

Hipertensión e hiperlipemia. En el estudio 007, la presión arterial sistólica experimentó un aumento medio de 6,6 mmHg en el grupo de ataluren 40 mg/kg frente a 2,2 mmHg en el grupo placebo [1]. Algunos niños en el grupo de ataluren presentaron hipertensión que requirió tratamiento antihipertensivo [10].

En los dos ensayos aleatorizados, la elevación del nivel de colesterol sérico por encima del nivel normal se notificó en el 15% de los niños tratados con ataluren en comparación con el 6% en el grupo placebo. La elevación del nivel de triglicéridos séricos por encima del nivel normal se notificó en el 21% de los pacientes en el grupo de ataluren frente al 13% de los pacientes en el grupo placebo [15].

No se notificaron aumentos en la incidencia de eventos cardiovasculares entre los pacientes tratados con ataluren en los ensayos, pero se desconocen las consecuencias a largo plazo del aumento de la presión arterial y del colesterol sérico que se asocia al consumo de este fármaco.

No se notificaron casos de lipoma grave en los ensayos, sin embargo no se ha descartado este riesgo [1,10].

¿Caídas y fracturas? En el estudio 007, las caídas se notificaron con más frecuencia en pacientes tratados con ataluren 40 mg/kg: en el 19% de los pacientes frente al 12% en el grupo placebo. Esta diferencia no se notificó entre el grupo de ataluren 80 mg/kg y el grupo placebo, ni entre los grupos de ataluren y placebo en el estudio 020 [1,13]. También se notificaron fracturas en los pacientes tratados con ataluren [10]. El rol del fármaco resulta incierto ya que los niños con distrofia muscular de Duchenne ya tienen un mayor riesgo de caídas y fracturas, pero estos efectos adversos potenciales necesitarán monitorizarse.

¿Interacciones farmacológicas?
Potencia la nefrotoxicidad de ciertos antibióticos. Ataluren también se ha evaluado en ensayos clínicos con pacientes con fibrosis quística, otro trastorno de tipo genético que en ocasiones está causado por una mutación sin sentido. En uno de estos ensayos, en el que ataluren se comparó con un placebo, solo se notificaron eventos adversos renales graves en el grupo de ataluren. Estos pacientes también recibían tratamiento con un antibiótico nefrotóxico (aminoglucósido o vancomicina), y la elevación del nivel de creatinina sérica se revirtió tras la retirada del antibiótico [1,10]. Estos datos contraindican el tratamiento concomitante de ataluren junto a un aminoglucósido [15].

In vitro, ataluren inhibe varios transportadores de aniones orgánicos (OAT1, OAT3 y OATP1B3). Las interacciones con sustratos de estos transportadores, como oseltamivir, aciclovir, ciprofloxacino, captopril, valsartán, y las estatinas, son probables [1,15].

Ataluren es un sustrato de la enzima UGT1A9, implicada en procesos de glucuronidación. Las interacciones con inductores de esta enzima, como rifampicina, son probables [1,15].

Otras evaluaciones
Los siguientes extractos proceden de conclusiones alcanzadas por organismos de evaluación de tecnologías sanitarias, como el Comité Farmacoeconómico francés, y las agencias reguladoras de fármacos que han examinado los datos de evaluación clínica sobre ataluren en la distrofia muscular de Duchenne debida a una mutación sin sentido.

Comité Farmacoeconómico (Francia). Ataluren “no proporciona ningún avance terapéutico en la terapia clínica de la distrofia muscular de Duchenne debida a una mutación sin sentido en el gen de la distrofina” [16].

Miembros del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA que votaron en contra de la autorización de comercialización. Ocho de los 35 miembros con derecho a voto del CHMP votaron en contra de la autorización de comercialización de ataluren por considerar que: “El estudio 007 no logró (…) demostrar evidencia de la eficacia terapéutica de Translarna ni en el criterio de valoración principal ni en los indicadores secundarios de eficacia (…). El estudio 020 mostró desde una perspectiva clínica una diferencia cuestionable y estadísticamente no significativa en el cambio de la distancia caminada en la prueba de marcha de 6 minutos al inicio y a las 48 semanas (…). Se reconoce que existe una necesidad médica no cumplida en pacientes con distrofia muscular de Duchenne y que no se identificaron problemas de seguridad importantes con Translarna [ataluren]. Sin embargo, en base a la falta de resultados sólidos principales y secundarios de eficacia, [y] la incertidumbre sobre la población diana a tratar (…), los datos disponibles no pueden considerarse, no obstante, lo suficientemente sólidos para apoyar un balance riesgo-beneficio positivo” [10].

Info från Läkemedelsverket (Suecia). “La evidencia clínica de ataluren es limitada, tanto de eficacia como de seguridad. Un estudio controlado con placebo con un número mayor de pacientes está en proceso” [17].

En la práctica: No usar fuera del marco de ensayos clínicos
Para varones con distrofia muscular de Duchenne debida a una mutación sin sentido en el gen de la distrofina, dos ensayos controlados con placebo, aleatorizados y doble ciego de ataluren no aportaron pruebas de eficacia. Este fármaco expone a los pacientes a los riesgos de hipertensión e hiperlipemia, con consecuencias desconocidas, efectos adversos gastrointestinales, y posiblemente caídas y fracturas.

La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad mortal, gravemente discapacitante que afecta profundamente a las vidas de los pacientes y sus cuidadores. Pero incluso en esta situación tan grave, no hay justificación para proponer un fármaco sin eficacia probada más allá de un efecto placebo, y con un perfil de efectos adversos apenas documentado. A mediados de 2017, el balance riesgo-beneficio de ataluren resulta desfavorable: solo debería emplearse en el marco de ensayos clínicos.