Sin evidencia de eficacia

Calificación: Nada Nuevo
Los ensayos enviados para la autorización de daratumumab en monoterapia para pacientes con mieloma múltiple que ya habían recibido varias líneas de tratamiento fueron exploratorios y no comparativos. No mostraron evidencias de que daratumumab mejore los resultados clínicos. Sus efectos adversos conocidos incluyen reacciones relacionadas con la infusión en aproximadamente la mitad de los pacientes, neutropenia, infecciones, y trastornos gastrointestinales. A fecha de 2017, no hay justificación para proponer daratumumab en monoterapia fuera del marco de un ensayo clínico.

DARZALEX° – daratumumab concentrado para solución para infusión intravenosa
• 100 mg o 400 mg de daratumumab por frasco (20 mg/ml antes de la dilución)
■ antineoplásico; anticuerpo monoclonal humano contra el antígeno CD38
■ Indicación: “en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento, que hayan recibido previamente un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador” (a). [Procedimiento centralizado de la UE – Fármaco huérfano]

Comparar antes de decidir
El mieloma múltiple es una neoplasia hematológica maligna causada por la proliferación anormal de un clon de células plasmáticas. La recaída es común tras una primera línea de tratamiento. No existe consenso sobre el tratamiento para estos pacientes. Un inmunosupresor como talidomida o lenalidomida, o un inhibidor del proteasoma 26S como bortezomib son opciones, en combinación con dexametasona [1,2].

En pacientes que ya han recibido varias líneas de tratamiento, en ocasiones puede merecer la pena considerar una combinación de pomalidomida (un análogo de talidomida) + dexametasona. Otra opción razonable es la aplicación de cuidados sintomáticos apropiados [2,3].

¿Qué hay nuevo?
Daratumumab (Darzalex°, Janssen Cilag) es un anticuerpo monoclonal contra el antígeno CD38, una proteína presente en la superficie de las células tumorales del mieloma múltiple. La unión de daratumumab a esta proteína provoca el fallecimiento celular a través de varios mecanismos [4].

Daratumumab se ha autorizado en la Unión Europea como monoterapia para pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario, tras varias líneas de terapia incluyendo un inmunosupresor y un inhibidor del proteasoma 26S (a)[5].

Dos ensayos no comparativos. La evaluación clínica de daratumumab en monoterapia se basó principalmente en dos ensayos no comparativos. En estos ensayos, 148 pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario, un 75% de los cuales habían recibido más de tres líneas de terapia, recibieron daratumumab a una dosis de 16 mg/kg por infusión [4,6]. Estos ensayos se describieron como exploratorios. Los ensayos exploratorios son útiles para la formulación de hipótesis, que a continuación se estudian en ensayos comparativos con un número mayor de pacientes [4,7].

La supervivencia media fue de 20 meses en ambos ensayos [6]. En ausencia de un grupo comparador, se desconoce si daratumumab incrementa la supervivencia (b).

Aproximadamente el 10% de los pacientes exhibieron una fuerte respuesta a daratumumab, basado en criterios de laboratorio y radiológicos, pero no había evidencias de resultados de eficacia basados en resultados clínicos [4,6].

Efectos adversos graves en aproximadamente el 10% de los pacientes. Los informes públicos emitidos por las Agencias del Medicamento en Europa y Estados Unidos sobre daratumumab en monoterapia analizaron los efectos adversos en 237 pacientes inscritos en estos ensayos no comparativos [4,6]. No todos estos pacientes recibieron la dosis que ahora se ha autorizado.

Nuestro análisis de los efectos adversos de daratumumab también tiene en cuenta dos ensayos aleatorizados no ciegos que evaluaron este fármaco en combinación con otros fármacos: un ensayo de daratumumab junto a la combinación lenalidomida + dexametasona en 564 pacientes; y otro ensayo de daratumumab junto a la combinación bortezomib + dexametasona en 480 pacientes. Incluimos estos ensayos porque aportan información valiosa sobre los efectos adversos de daratumumab, a pesar del diferente marco clínico [8,9,10].

En los ensayos no comparativos de daratumumab en monoterapia, daratumumab a una dosis de 16 mg/kg por infusión causó un efecto adverso grave en el 9% de los pacientes [4,6]. En los dos ensayos comparativos, los eventos adversos graves fueron más frecuentes en los grupos con daratumumab: 49% de los pacientes vs. 42% en el ensayo en el que se combinó con lenalidomida, y 42% vs. 34% en el ensayo en el que se combinó con bortezomib [10].

Reacciones relacionadas con la infusión, en ocasiones graves, en la mitad de los pacientes. En todos los ensayos combinados, aproximadamente la mitad de los pacientes presentaron al menos una reacción relacionada con la infusión, principalmente durante la primera infusión. Las reacciones más comunes fueron congestión nasal, tos, escalofríos, irritación de garganta, náuseas, y vómitos. Entre el 3% y 9% de los pacientes, según el ensayo, estas reacciones fueron graves e incluyeron: broncoespasmo, hipoxia, disnea, hipertensión, edema laríngeo o edema pulmonar [4,10].

Se sospechó que una reacción relacionada con la infusión de daratumumab había contribuido al fallecimiento de al menos un paciente [4].

Neutropenia e infecciones. En los ensayos comparativos, neutropenia e infecciones se notificaron con más frecuencia en pacientes tratados con daratumumab. Por ejemplo, en el ensayo en el que daratumumab se empleó con lenalidomida, la incidencia de neutropenia fue del 59% en el grupo daratumumab frente al 43%, y la incidencia de infecciones en las vías respiratorias altas fue del 65% vs. 51% [9,10].

Trastornos gastrointestinales, hipertensión. Otros eventos adversos se notificaron con más frecuencia en pacientes tratados con daratumumab en los ensayos comparativos. En el ensayo en el que daratumumab se empleó con lenalidomida, fueron principalmente diarrea (43% vs. 25%), náuseas (24% vs. 14%), vómitos (17% vs. 5%), e hipertensión (7% vs. 2%) [10,11].

En la práctica
Dada la falta de evidencia de que daratumumab en monoterapia mejore los resultados clínicos, y por la incidencia demostrada de efectos adversos graves, no hay justificación para proponer este tratamiento fuera del marco de un ensayo clínico.

1. Daratumumab también está autorizado en combinación con lenalidomida + dexametasona o bortezomib + dexametasona para pacientes con mieloma múltiple que han recibido al menos una línea de terapia previa (ref. 5).
2. De acuerdo con algunos revisores, la supervivencia media era más prolongada que la notificada típicamente para pacientes con mieloma múltiple que ya habían recibido varias líneas de tratamiento. Sin embargo, el nivel de evidencia proporcionado por dichas comparaciones indirectas resulta insuficiente para demostrar que daratumumab en monoterapia prolongue la supervivencia media.