• La revisión Cochrane de la vacuna del virus del papiloma humano (VPH) omitió casi la mitad de los ensayos elegibles.
• La revisión estuvo influenciada por el sesgo al informar y por los diseños sesgados de los ensayos.
• Los autores de las revisiones Cochrane deben hacer todo lo posible para identificar todos los ensayos y sus limitaciones.

Conflictos de intereses. LJ y PCG no tienen conflictos de intereses que declarar. TJ ocasionalmente es entrevistado por compañías de investigación de mercado para productos farmacéuticos en estudios de fase I o II. En 2011-2013, TJ fue testigo experto en un caso de litigio relacionado con el antiviral oseltamivir, en dos casos de litigio sobre posibles daños relacionados con la vacuna y en un caso laboral sobre las vacunas contra la influenza en trabajadores de salud en Canadá. Se desempeñó como consultor para Roche (1997–1999), GSK (2001–2002), Sanofi-Synthelabo (2003) e IMS Health (2013) y en 2014 fue contratado como asesor científico de un equipo legal que lleva casos sobre oseltamivir. TJ fue miembro de tres comités de asesores para Boerhinger Ingelheim. TJ obtuvo una subvención del Cochrane Methods Innovations Fund para desarrollar una guía sobre el uso de datos regulatorios en las revisiones Cochrane. TJ fue miembro de un comité independiente de monitoreo de datos para un ensayo clínico de Sanofi Pasteur sobre una vacuna contra la influenza. Entre 1994 y 2013, TJ fue el coordinador de Cochrane Vaccines Field. TJ fue co-signatario de la Denuncia del Centro Cochrane Nórdico ante la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) por la mala administración de la EMA en la investigación de presuntos daños causados por las vacunas contra el VPH y las consiguientes denuncias ante el Defensor del Pueblo Europeo. TJ ha recibido (con otros expertos) una subvención de la Fundación John y Laura Arnold para desarrollar un centro de apoyo RIAT (2017-2020) y una subvención Jean Monnet Network, 2017-2020 para The Jean Monnet Health Law and Policy Network. TJ es un colaborador no remunerado del proyecto Más allá de la transparencia en la investigación y regulación farmacéutica, liderado por la Universidad de Dalhousie y financiado por los Institutos Canadienses de Investigación en Salud (2018-2022).

En mayo de 2018, la Colaboración Cochrane publicó su revisión de las vacunas contra el virus del papiloma humano (VPH) [1]. La revisión evaluó principalmente el efecto de las vacunas en los precursores del cáncer cervical. Cochrane tiene altos estándares para sus revisiones [2]; sin embargo, en su revisión de la vacuna contra el VPH hubo importantes limitaciones, que abordamos en este documento.

La revisión Cochrane omitió casi la mitad de los ensayos elegibles
La revisión Cochrane realizó búsquedas de ensayos hasta junio de 2017 e incluyó 26 ensayos aleatorios con 73.428 mujeres [1]. En enero de 2018, publicamos un índice de los programas de estudio de las vacunas contra el VPH que incluía 206 estudios comparativos [3]. En junio de 2017, aproximadamente un tercio de los 206 estudios no se habían publicado y la mitad de los estudios completos que figuraban en ClinicalTrials.gov no habín publicado los resultados [3]. Aunque enviamos nuestro índice al grupo Cochrane que manejó la revisión, los autores de la revisión escribieron que “casi todos los informes de fin de estudio se habían publicado en la literatura revisada por pares”. Al aplicar los criterios de inclusión de la revisión Cochrane a los 206 estudios, identificamos 46 ensayos elegibles y terminados. El número de participantes asignados al azar se pudo evaluar en 42 de los 46 ensayos y fue de 121.704. Habiendo omitido casi la mitad de los ensayos y la mitad de los participantes, la conclusión de los autores Cochrane, “que el riesgo de sesgo de informe puede ser pequeño”, fue inapropiado. Quince de los 20 ensayos adicionales estaban en ClinicalTrials.gov; por lo tanto, los autores Cochrane habrían identificado más ensayos si hubieran buscado en ClinicalTrials.gov con mayor profundidad y hubieran buscado en otros registros de ensayos (nosotros realizamos búsquedas en 45 registros de ensayos [3]).

Los autores Cochrane declararon que “no incluyeron la vacuna nueve-valente [Gardasil 9] … porque los ensayos aleatorios … no incorporaron un brazo control con una vacuna que no fuera la del VPH”. Esto no es correcto. El único ensayo salino con placebo de vacunas aprobadas contra el VPH es un ensayo Gardasil 9 (V503-006; NCT01047345) que se publicó en 2015 [4]. Sus participantes habían sido vacunadas previamente con Gardasil tetravalente, pero según el protocolo de revisión de Cochrane. [5], este no era un criterio de exclusión. Dado que muchos países están cambiando a Gardasil 9 [6], es lamentable que el ensayo Gardasil 9 no se haya incluido en la revisión Cochrane.

Ningún ensayo incluido en la revisión Cochrane utilizó un placebo como comparador
Los 26 ensayos incluidos en la revisión Cochrane utilizaron comparadores activos: adyuvantes (hidróxido de aluminio (Al [OH]₃) o sulfato de hidroxifosfato de aluminio amorfo [AAHS]) o vacunas contra la hepatitis.

Los adyuvantes no están regulados individualmente, es decir sin los antígenos de la vacuna. Según la FDA, los adyuvantes son comparadores no confiables [7]. Un fabricante de vacunas contra el VPH (GlaxoSmithKline que produce Cervarix) afirma que su comparador a base de aluminio induce daños: “las incidencias más altas de mialgia pueden atribuirse al contenido más alto del aluminio en la vacuna contra el VPH (450 μg de Al [OH]₃) que en la vacuna contra el VHA [hepatitis A] (225 μg de Al [OH]₃)’ [8]. Las vacunas contra la hepatitis que se utilizadon como comparadores también utilizaron el adyuvante a base de aluminio de las vacunas contra el VPH.

Los autores Cochrane utilizaron erróneamente el término placebo para describir los comparadores activos. Reconocieron que “La comparación de los riesgos de eventos adversos se vio comprometida por la administración de diferentes productos (adyuvantes y vacunas contra la hepatitis) a los participantes en el grupo de control”. Sin embargo, esta declaración puede pasarse por alto fácilmente, ya que aparece en la discusión después de 7500 palabras sobre otros temas y bajo el encabezado “Posibles sesgos en el proceso de revisión”. Los comparadores activos no son un sesgo en el proceso de revisión, sino un sesgo en el diseño de los ensayos de vacunas contra el VPH.

El uso de comparadores activos probablemente aumentó la ocurrencia de daños en los grupos control y, por lo tanto, ocultaron los daños causados por las vacunas contra el VPH. Cabe destacar que muchas mujeres fueron excluidas de los ensayos por haber recibido los adyuvantes antes o por tener antecedentes de trastornos inmunológicos o del sistema nervioso; por ejemplo, en el ensayo PATRICIA con 18.644 mujeres [9] y el ensayo FUTURE II con 12.167 mujeres [10]. Estos criterios de exclusión redujeron la validez externa de los ensayos y sugieren que los fabricantes de vacunas estaban preocupados por los daños causados por los adyuvantes. Los criterios no se enumeran como advertencias en los prospectos de las vacunas contra el VPH [11–13], lo que pueden haber provocado más daños relacionados con la vacuna en la práctica clínica que en los ensayos.

Los ensayos de vacunas contra el VPH que fueron incluidos utilizaron resultados indirectos compuestos para el cáncer cervical
En línea con las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [14], la revisión Cochrane se basó en resultados indirectos compuestos: ‘neoplasia intraepitelial cervical de grado 2 y superior [CIN2 +], CIN grado 3 y superior [CIN3 +] y adenocarcinoma in situ [AIS]’ [1]. El uso de estas medidas de resultado parece razonable cuando se hace una evaluación preliminar de los beneficios de la vacuna contra el VPH, pero pueden ser difíciles de interpretar. Si hubo diferencias clínicamente importantes en la gravedad de las lesiones cervicales en los dos grupos comparados, es posible que no hayan sido evidentes en los resultados compuestos de CIN2 + y CIN3 +. Los autores Cochrane no describieron ningún cáncer de cuello uterino en los 26 ensayos, aunque sí ocurrieron cánceres durante los ensayos; por ejemplo, ClinicalTrials.gov informa que en el ensayo VIVIANE hubo un caso de “Adenocarcinoma de cérvix” y un caso de “metástasis de cáncer de cérvix” en el grupo de vacunas contra el VPH (consulte “Resultados: Eventos adversos graves”) [15]. Además, la relación entre CIN2 y el cáncer cervical no es clara. La mayoría de las lesiones CIN2 en mujeres menores de 30 años desaparecen espontáneamente; por lo tanto, se recomendó un enfoque de vigilancia activa para este grupo [16]. Los 26 ensayos de la revisión Cochrane incluyeron principalmente mujeres menores de 30 años y utilizaron pruebas frecuentes de detección del cáncer cervical (a menudo cada seis meses) que no reflejaban la práctica habitual (a menudo cada tres a cinco años [6]).

La revisión Cochrane evaluó de forma incompleta los eventos adversos graves y sistémicos.
Los autores Cochrane informaron que hicieron un “esfuerzo especial” para evaluar los eventos adversos graves y realizaron un análisis de sensibilidad que les dio “confianza en que los datos publicados y los datos del registro o del sitio web son similares para el mismo estudio” [1]. Esto parece poco probable. A modo de ejemplo, la publicación del ensayo PATRICIA solo incluyó dos tercios (1400/2028) de los eventos adversos graves enumerados en ClinicalTrials.gov. Los autores Cochrane incluyeron 701 frente a 699 eventos adversos graves (1400) de la publicación del ensayo PATRICIA (consulte las revisiones Cochrane ” Figura 10, Análisis 7.6.2′) y 835 frente a 829 eventos adversos graves de la información en ClinicalTrials.gov (consulte’ Comparación 7, Análisis 6: 7.6.2 ‘; ambos análisis se denominaron’ 7.6.2 ‘). Nosotros encontramos 1046 vs 982 eventos adversos graves (2028) cuando resumimos los datos de ClinicalTrials.gov (ver “Resultados: Eventos adversos graves”) [17].

Los autores Cochrane concluyeron con “alta certeza” que el riesgo de eventos adversos graves era similar en los grupos de vacunas contra el VPH y en los grupos comparación. Sin embargo, los autores no mencionaron que varios de los ensayos incluidos no informaron eventos adversos graves durante todo el período del ensayo. Por ejemplo, FUTURE I [18], FUTURE II [10] y FUTURE III, [19], que incluyeron a un total de 21.441 mujeres con un seguimiento de hasta cuatro años, solo informaron eventos adversos graves que ocurrieron durante los 14 días posteriores a la vacunación. Además, los autores Cochrane no explicaron en qué consistían los eventos adversos graves o si algunos de ellos eran más comunes en los grupos de vacunas contra el VPH.

Los autores Cochrane encontraron más muertes en los grupos de vacunas contra el VPH que en los grupos de comparación. La tasa de mortalidad aumentó significativamente en las mujeres mayores de 25 años (índice de riesgo [RR] 2,36, intervalo de confianza del 95% [IC] 1,10 a 5,03; noproporcionaron números absolutos para este análisis de subgrupos, pero el número total de muertes fue de 51 en el grupo que recibió la vacuna contra el VPH y 39 en el grupos compador). Los autores Cochrane sugirieron que esto era un hecho casual, ya que no había un patrón en las causas de muerte o en el tiempo entre la administración de la vacuna y la fecha de la muerte.

Sin embargo, como la revisión Cochrane solo incluyó ensayos aleatorios, los autores no pueden descartar que el aumento pueda deberse a las vacunas contra el VPH. Una muerte puede codificarse de manera que no levante sospechas de que ha sido causada por la vacuna; por ejemplo, un ‘síncope’, que es un daño reconocido [11–13], puede causar tanto una ‘lesión traumática en la cabeza’ como el ‘ahogarse’. En mayo de 2018, la base de datos de farmacovigilancia de la OMS: VigiBase, administrada por el Centro de Monitoreo de Uppsala (UMC): contenía 499 muertes reportadas como relacionadas con la vacunación contra el VPH [20].

Los autores Cochrane concluyeron que “los eventos sistémicos con síntomas generales leves fueron igualmente frecuentes en los receptores vacunados y en los que recibieron placebo o recibieron el control”. Su Análisis 7.5 mostró un aumento no significativo en los eventos sistémicos: RR 1,02 (IC del 95%: 0,98 a 1,07) con un total de 9.137 frente a 9.054 eventos. Los autores Cochrane no incluyeron todos sus ensayos elegibles para los eventos sistémicos en el Análisis 7.5; por ejemplo, el ensayo PATRICIA no fue incluido. En ClinicalTrials.gov, PATRICIA tiene 7.129 vs 6.557 eventos sistémicos enumerados en “Resultados: Otros eventos adversos (trastornos generales)”, que en sí mismo es un riesgo significativamente mayor: RR 1,09 (IC del 95%: 1,07 a 1,11) [17].

Los autores de Cochrane planearon solicitar datos a sus propietarios para llenar los vacíos con los datos no publicados que estuvieran disponibles, pero “debido a las limitaciones de tiempo y otros recursos” no pudieron hacerlo [1]. Considerando que pasaron siete años desde la publicación del protocolo Cochrane en 2011 [5] hasta la revisión Cochrane en 2018 [1], la falta de tiempo parece ser una mala excusa para no intentar obtener documentos y datos de ensayos no publicados. Más importante aún, los daños no se pueden evaluar de manera confiable en los documentos que se publican de los ensayos, especialmente en las publicaciones en revistas de los ensayos financiados por la industria donde a menudo se omiten incluso daños graves [21]. Una razón puede ser las restricciones de espacio que tienen la mayoría de las revistas médicas. A modo de ejemplo, el articulo publicado en una revista sobre el ensayo PATRICIA tiene 14 páginas, mientras que el informe del estudio clínico correspondiente que esta a disposición del publico tiene más de 7000 páginas [22], aunque es un informe provisional que se ha condensado. Los informes de estudios clínicos suelen ser documentos confidenciales, pero se pueden solicitar a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y ClinicalStudyDataRequest.com (CSDR).

A pesar de los ejemplos mencionados de sesgo de informe, los autores Cochrane consideraron que todos los ensayos tenían bajo riesgo de sesgo de informe (consulte la “Figura 4 de la revisión Cochrane:” Resumen de “Riesgo de sesgo”).

La revisión Cochrane no evaluó las señales de seguridad relacionadas con la vacuna contra el VPH
Los autores Cochrane, en su discusión, se refirieron a muchos estudios observacionales que no encontraron señales de seguridad o daños asociados con las vacunas contra el VPH [1]. Citaron el Comité Asesor Global de Seguridad de Vacunas (GACVS) de la OMS que expresó “preocupación sobre reclamaciones injustificadas de daños”. Los autores Cochrane no mencionaron un estudio de 2017 de la UMC de la OMS que descubrió daños graves tras la vacunación con VPH que se superponen con dos síndromes: el síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS) y el síndrome de dolor regional complejo (SDRC) [23]. La UMC de la OMS proporcionó parte del fundamento de la investigación de POTS y CRPS de EMA en 2016 [24]. En mayo de 2018, el UMC VigiBase de la OMS contenía 526 casos de POTS y 168 casos de CRPS relacionados con la vacunación contra el VPH.

Los autores Cochrane no investigaron si los datos de los ensayos incluidos informaban casos de POTS, CRPS u otras señales de seguridad. En cambio, los autores citaron a EMA, que concluyó que ‘No se pudo establecer una relación causal’ entre POTS o CRPS y las vacunas contra el VPH [1]. La conclusión de EMA se basó en las propias evaluaciones no verificadas de los fabricantes de vacunas contra el VPH [24] que solo incluyeron la mitad de los ensayos elegibles [3]. Además, las estrategias de búsqueda de los fabricantes de vacunas contra el VPH para POTS y CRPS fueron inadecuadas y llevaron a que se omitieran casos [25]. Como ejemplo, en 2014, la Agencia Danesa de Medicamentos (DMA) solicitó al co-fabricante de vacunas contra el VPH Sanofi-Pasteur-MSD que buscara los síntomas específicos relacionados con POTS en su base de datos (incluyendo mareos, palpitaciones, ritmo cardíaco rápido, temblor, fatiga y desmayos). El fabricante solo buscó “mareos posturales”, “intolerancia ortostática” y “palpitaciones y mareos”. La Agencia Danesa de Medicamentos descubrió esto porque solo tres de los 26 informes daneses de POTS aparecieron en las búsquedas de Sanofi [25]. Otro ejemplo, la EMA identificó seis posibles casos de POTS y CRPS relacionados con Gardasil 9 que Merck no había identificado [26].

Financiación de los ensayos clínicos por parte de la industria y otros conflictos de interés
Los autores Cochrane evaluaron el impacto de la financiación de la industria “por metarregresión. No se observaron efectos significativos” [1]. Afirmaron que “todos los ensayos, excepto uno, fueron financiados por los fabricantes de vacunas”, lo cual no es correcto. Según ClinicalTrials.gov, este ensayo en particular (‘CVT’ o ‘Costa Rica trial’ [1]) fue patrocinado por GlaxoSmithKline [27]. Por lo tanto, todos los ensayos incluidos fueron financiados por los fabricantes de vacunas contra el VPH y la metarregresión no fue significativa.

La Colaboración Cochrane pretende estar libre de conflictos de interés en relación con los fabricantes de los productos revisados [28]. La mayoría de los 14 autores Cochrane del primer protocolo publicado para la revisión Cochrane tenían importantes conflictos de intereses en relación con los fabricantes de vacunas contra el VPH [29]. La revisión Cochrane solo tiene cuatro autores; tres de los cuales hace una década tenían tales conflictos de intereses. El primer autor de la revisión actualmente dirige la ‘vigilancia post-comercialización de los efectos de la vacuna contra el VPH en los estados miembros no nórdicos de la Unión Europea’, financiado por Sanofi-Pasteur-MSD, que fue el co-fabricante de Gardasil.

Las relaciones públicas de la revisión de Cochrane no fueron críticas.
El anuncio de la revisión Cochrane en Cochrane.org bajo ‘Noticias’ incluyó un ‘resumen de Science Media Center de la reacción de expertos a esta revisión’ [30]. Se citaron seis expertos, todos del Reino Unido, aunque la Colaboración Cochrane es una organización internacional. Dos de los expertos tenían conflictos de intereses financieros con los fabricantes de vacunas contra el VPH. Un tercer experto fue responsable del programa de vacunas en Salud Pública de Inglaterra (PHE) que promueve las vacunas contra el VPH. Los expertos destacaron el “análisis Cochrane como intensivo y riguroso”, “que la vacuna contra el VPH es la forma más efectiva para que las niñas se protejan contra el cáncer cervical” y que “la vacuna no causa efectos secundarios graves”. Ningún experto criticó la revisión. En nuestra opinión, esto no es equilibrado y las personas con conflictos de interés en relación con los fabricantes no deben citarse en relación con una revisión Cochrane. Richard Smith, ex editor de British Medical Journal (BMJ), describió las revistas médicas como una extensión de la rama de mercadotecnia de la industria farmacéutica [31]. Nos preocupa que algunos observadores puedan ver las revisiones Cochrane bajo la misma luz cuando Cochrane publica estos mensajes de relaciones públicas.

Conclusión
Parte del lema de la Colaboración Cochrane es “evidencia confiable”. No encontramos que la revisión de la vacuna Cochrane contra el VPH sea “evidencia confiable”, ya que se vio influenciada por el sesgo de notificación/información y los diseños sesgados de los ensayos. Creemos que la revisión Cochrane no cumple con los estándares de las revisiones Cochrane o las necesidades de los ciudadanos o proveedores de atención médica que consultan las revisiones Cochrane para tomar “decisiones informadas”, que también es parte del lema de Cochrane. Recomendamos que los autores de las revisiones Cochrane hagan todo lo posible para identificar todos los ensayos y sus limitaciones, y realicen las revisiones en consecuencia.

Expresiones de gratitud
Los autores desean agradecer a Karsten Juhl Jørgensen por sus comentarios útiles.