Para controlar la asombrosa cantidad de dinero que anualmente los estadounidenses gastan en los complejos medicamentos conocidos como biológicos, tiene sentido crear alternativas menos costosas como los biosimilares. Europa ya ha aprobado 43 biosimilares; EE UU solo 11. EE UU seguirá rezagado en el desarrollo y uso de biosimilares si el Congreso y la FDA exigen la etiqueta de “intercambiabilidad” para que se puedan sustituir los productos biológicos de referencia en las farmacias.

Este requisito de intercambiabilidad está mal orientado desde varios puntos de vista, es contraproducente para la adopción de los biosimilares y obligará, innecesariamente, a los estadounidenses a pagar miles de millones de dólares más por estos medicamentos especializados. La función de la FDA es regular las aprobaciones de medicamentos, no la práctica de la medicina, hacia lo que se está desviando con el requisito de intercambiabilidad.

Los productos biológicos se utilizan habitualmente para tratar los cánceres, las enfermedades autoinmunes y las enfermedades raras. Se han convertido en una clase prominente de medicamentos especializados y, a menudo, son caros: algunos cuestan hasta US$100.000 o más por paciente por año. Los productos biológicos actualmente representan el 40% del gasto total en medicamentos de venta con receta. Varios de ellos se consideran de gran éxito en ventas (blockbusters). Adalimumab (Humira), por ejemplo, en 2017, solo en EE UU registró ventas netas por más de US$12.000 millones.

En los planes de beneficios de medicamentos de venta con receta patrocinados por el empleador, casi la mitad de los pacientes tienen que pagar una proporción del costo de los biológicos, generalmente alrededor del 25% del costo.

En EE UU, el gasto en medicamentos especializados podría alcanzar los US$1,7 billones en 2030, a menos que encontremos formas de contenerlo. La Ley de Innovación y Competencia de Precios Biológicos de 2009 proporcionó una vía de aprobación regulatoria acelerada para los biosimilares menos costosos en EE UU. Las estimaciones del mercado sugieren que la comercialización temprana de los biosimilares y la consiguiente competencia de precios podrían ahorrarle al sistema de atención médica de EE UU US$250.000 millones durante siguiente década. Pero alcanzar ese objetivo significa que los biosimilares deben ser accesibles y asequibles para el sistema de salud. El requisito de intercambiabilidad limita tanto la accesibilidad como la asequibilidad.

Los biosimilares son estructural y funcionalmente equivalentes a sus productos biológicos de referencia. Estas propiedades se traducen en equivalencia terapéutica: no son inferiores ni superiores a sus productos biológicos de referencia para todas las indicaciones aprobadas. Estos son los criterios según los cuales EE UU y las agencias reguladoras europeas aprueban los biosimilares.

Según la Ley de Innovación y Competencia de Precios Biológicos, la FDA definió dos vías para la aprobación de biosimilares. Un medicamento puede obtener una etiqueta de biosimilar si es muy similar al producto biológico de referencia y no hay diferencias clínicamente significativas entre los dos en términos de seguridad y eficacia.

Un fabricante también puede solicitar una etiqueta de biosimilar intercambiable. Eso requiere cumplir con un estándar mucho más alto llamado equivalencia, lo que significa que el biosimilar debe producir el mismo resultado clínico que el biológico de referencia en cualquier paciente cuando se cambia o alterna con su biológico de referencia y se administra más de una vez, como las dosis semanales de etanercept (Enbrel) para la artritis reumatoide.

La demostración de intercambiabilidad requiere que estos estudios de intercambio (la administración alternada entre el producto de referencia y el biosimilar) muestren seguridad, la misma efectividad y resultados clínicos equivalentes en las indicaciones de la enfermedad para las cuales está autorizado el producto biológico de referencia. Ninguno de los biosimilares aprobados en EE UU lleva la etiqueta de intercambiable.

Intercambiabilidad y sustitución.
El requisito de intercambiabilidad juega un papel en la sustitución, que es parte del proceso de autorización previa. Los farmacéuticos especializados pueden sustituir automáticamente un biológico recetado por un proveedor de atención médica por un biosimilar intercambiable que haya sido aprobado por la FDA, es decir, sin la intervención del profesional que lo prescribe. Un biológico no puede ser sustituido por un biosimilar que no se haya ganado la etiqueta de intercambiabilidad solamente si lo aprueba el medico prescriptor lo que a menudo puede ser un procedimiento engorroso y que requiere tiempo.

Para establecer un paralelo del mundo de los medicamentos de molécula pequeña, la mayoría de los medicamentos genéricos de molécula pequeña pueden ser sustituidos por el producto de marca de referencia sin que intervenga el prescriptor, a menos que el prescriptor haya especificado “sin sustitución”. La única excepción son los medicamentos con índice terapéutico estrecho, como la warfarina y levotiroxina, cuyas versiones genéricas pueden no ser terapéuticamente equivalentes a sus productos de referencia. Las reglas para los biosimilares tergiversan este proceso, impidiendo la sustitución de la mayoría de ellos.

La intercambiabilidad y la sustitución pueden ser explotadas colectivamente por los financiadores, los administradores de beneficios de farmacia y los proveedores para ejercer prácticas desleales, como los precios anticompetitivos y los contratos de exclusión con las compañías farmacéuticas. Este proceso también abre la puerta para que los especialistas en enfermedades con fuertes vínculos financieros con las compañías farmacéuticas que producen medicamentos de marca favorezcan la prescripción de productos biológicos de referencia.

Cumplir con el requisito de intercambiabilidad aumentará el costo y el tiempo que requerirán las empresas para comercializar los biosimilares. Las estimaciones sugieren que llevar a cabo estudios de intercambiabilidad para cada biosimilar puede costar entre US$100 y US$200 millones adicionales. Las compañías de biosimilares encontrarán formas de recuperar estos costos adicionales de desarrollo y las pérdidas en ventas por su retraso en salir al mercado elevando los precios, lo que anula el objetivo principal de la Ley de Innovación y Competencia de Precios Biológicos: ahorrar dinero.

Evolución del “sistema de clases” entre los biológicos
Al establecer dos formas de etiquetar los biosimilares, la FDA está permitiendo indirectamente que se comercialicen tres clases distintas de productos biológicos: el producto biológico de referencia, con el que es difícil competir y que continuará manteniéndose en el mercado; el biosimilar intercambiable y, por tanto, sustituible; y el biosimilar de tercera clase, que acarreará preocupaciones indebidas sobre su equivalencia terapéutica.

En el mejor de los casos, uno o dos biosimilares intercambiables podrían competir con el biológico de referencia. La adopción y aceptación de los biosimilares de tercera clase sería baja entre los pacientes, los proveedores y los financiadores y, por lo tanto, quedaría relegada a un lado.

Este sistema de clases va en contra del objetivo central de la Ley de Innovación y Competencia de Precios Biológicos: ahorrar dinero.

Un requisito inapropiado
La principal preocupación de la FDA por el requisito de intercambiabilidad tiene que ver con la inmunogenicidad, el potencial de un biosimilar para inducir una respuesta inmune en los pacientes. Por ejemplo, pequeñas diferencias en los procesos de producción y purificación de cultivos de células de mamíferos, así como las variaciones en la glicosilación y la agregación de proteínas, podrían causar inmunogenicidad.

No nos queda claro por qué la FDA está demasiado preocupada con este problema para los biosimilares, pero no parece tener la misma preocupación con respecto a los productos biológicos de referencia, que presentan las mismas características inmunogénicas que los biosimilares.

Creemos que el requisito de intercambiabilidad es inapropiado por tres razones.

En primer lugar, los productos biológicos de referencia pueden exhibir variaciones en la glicosilación inter e intra lotes. Esto era especialmente frecuente en el pasado, durante los procesos de fabricación y purificación. Estos métodos se han mejorado mucho, tanto para los biológicos como para los biosimilares, para lograr la consistencia y equivalencia terapéutica deseada de lote a lote.

En segundo lugar, la administración de un biológico o su biosimilar puede causar el desarrollo de anticuerpos antimedicamentos o anticuerpos neutralizantes. Estos pueden disminuir significativamente la eficacia terapéutica del fármaco, un proceso conocido como taquifilaxis. Cuando se administra repetidamente un producto biológico o biosimilar para tratar problemas crónicos, este efecto es más pronunciado al tratar enfermedades autoinmunes y los trastornos inflamatorios y menos pronunciado en los cánceres, porque los pacientes con cáncer a menudo están inmunocomprometidos.

Alrededor de la mitad de los pacientes con enfermedades autoinmunes que reciben tratamiento con terapias con anticuerpos quiméricos como el infliximab (Remicade) o el rituximab (Rituxan, MabThera) desarrollan anticuerpos humanos antiquiméricos, generalmente entre el primer y sexto mes, lo que disminuye la efectividad de estas terapias. Adalimumab (Humira), que es una terapia de anticuerpos completamente humana, también provoca la producción de anticuerpos humanos anti-humanos inmunogénicos en el 17% de los pacientes con artritis reumatoide que reciben tratamiento.

En tercer lugar, el alcance de la inmunogenicidad y el tiempo que tarda en desarrollarse varía entre los pacientes tratados con productos biológicos y biosimilares. Actualmente no hay métodos para predecir este efecto de antemano. Entre los factores del paciente que pueden afectar la inmunogenicidad figuran los polimorfismos genéticos, su indicación para la enfermedad y el grado de gravedad de la enfermedad, además de las diferencias en el plan de dosificación del fármaco, las vías de administración y la administración concomitante de fármacos inmunosupresores como el metotrexato.

Teniendo en cuenta todos estos factores, los estudios de cambio o alternancia con un biosimilar y su producto de referencia pueden confundir significativamente los puntos finales de evaluación, ya sea su eficacia terapéutica, inmunogenicidad o la vida media sérica de los fármacos. Por lo tanto, tales estudios no aportan elementos prácticos para establecer una guía ni una evaluación terapéutica.

El mandato de la FDA es regular las aprobaciones de medicamentos, no la práctica de la medicina. Afirmamos que el requisito de intercambiabilidad es parte de la práctica de la medicina y que los proveedores lo abordan mejor, no a través de las regulaciones. Cuando la FDA aprueba un biosimilar utilizando los estándares de seguridad y eficacia establecidos, esa etiqueta debería ser suficiente para que el farmacéutico especializado pueda sustituir el producto sin la intervención del prescriptor.

Vale la pena notar que la Agencia Europea de Medicamentos no tiene un requisito de intercambiabilidad para los biosimilares, y las decisiones sobre la sustitución las toma cada país individualmente, y algunos de ellos permiten el cambio sin la intervención del prescriptor. Muchos países, entre ellos Alemania, Inglaterra y Dinamarca, se han pasado al uso de biosimilares y han tenido un alto grado de adopción y tasas de éxito. En la Unión Europea, los pacientes se han expuesto a los biosimilares durante más de 700 millones de días, y la Agencia Europea de Medicamentos no ha identificado ninguna preocupación significativa de seguridad o eficacia entre los biosimilares y sus productos biológicos de referencia.

Quitar obstáculos
Requerir la etiqueta intercambiable a los biosimilares para que se pueda hacer la sustitución en las farmacias es perjudicial tanto para la asequibilidad como para la accesibilidad a los biosimilares en EE UU. Proponemos tres soluciones independientes.

Primero, la FDA puede eliminar la etiqueta de intercambiabilidad por completo. Todos los biosimilares aprobados tendrán una sola etiqueta de biosimilar y automáticamente serán elegibles para su sustitución en la farmacia especializada sin necesidad de que lo apruebe el prescriptor del medicamento. Esta es una forma en que el Comisionado de la FDA Scott Gottlieb puede agilizar los procedimientos de aprobación de biosimilares y reducir los obstáculos reglamentarios innecesarios. Las empresas de biosimilares ya están obligadas a abordar cualquier incertidumbre residual que pueda tener la FDA mediante el envío oportuno de datos de seguridad y vigilancia post-comercialización.

En segundo lugar, ya sea que la FDA elimine o no este requisito, los financiadores privados y gubernamentales como los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid podrían establecer disposiciones para sustituir automáticamente los biosimilares aprobados para sus pacientes, especialmente aquellos que hasta el momento no han recibido tratamiento.

Tercero, se pueden construir modelos novedosos de atención administrada para abordar este problema. Por ejemplo, una empresa de atención administrada que opere en base a resultados y tenga experiencia como proveedor secundario podría sustituir los biosimilares aprobados, intercambiables o no, y monitorear a los pacientes para determinar su eficacia terapéutica e inmunogenicidad durante el tratamiento. Los financiadores pueden optar por pagar el tratamiento con biosimilares solo cuando se alcancen los criterios predeterminados, como la remisión de la enfermedad o una respuesta excelente.

Si el sistema de atención médica de EE UU reconoce plenamente las posibilidades de utilizar biosimilares, adoptémoslos sin reservas. Agregar más biosimilares al arsenal terapéutico puede ayudar a EE UU a luchar contra el aumento del gasto en productos biológicos. No hay duda de que todos los biosimilares deben estar sujetos a estrictos estándares regulatorios, pero mejor que solo haya una etiqueta de biosimilar. La etiqueta de intercambiabilidad no es necesaria y no debe obstaculizar su acceso al mercado y su adopción en la práctica clínica.