Durante cientos de años, el desarrollo de tratamientos médicos nuevos se basó en la experiencia del “mundo real”. En la década de 1700 se descubrió que los cítricos curan el escorbuto y en la década de 1920 que la insulina es un buen tratamiento para la diabetes, antes de que apareciera el moderno ensayo clínico aleatorizado. Lo que estas enfermedades tenían en común era un método confiable de diagnóstico, una evolución clínica predecible y el efecto del tratamiento era significativo y obvio.

A fines de la década de 1940, la comunidad médica comenzó a incorporar los ensayos clínicos con diseños aleatorizados [1]. El reconocimiento de que los informes anecdóticos, basados en observaciones de la práctica clínica en el mundo real, eran a menudo engañosos provocó un reemplazo casi completo de esa “evidencia bastada en el mundo real (RWE)” por la evidencia generada utilizando el modelo moderno de ensayo clínico. Si bien esto contribuyó a que la ciencia médica tuviera mayor rigor científico, esta transformación disminuyó simultáneamente el uso (y minimizó el valor) de la evidencia generada a partir de observaciones basadas en la práctica. La aleatorización y el cegamiento se convirtieron en el estándar de oro para determinar el efecto del tratamiento. Al incluir en los protocolos criterios estrictos para determinar las características de los pacientes elegibles, las poblaciones estudiadas comenzaron a divergir de los pacientes de la práctica clínica. Los pacientes con rangos más amplios de gravedad y años evolución de la enfermedad, que concomitantemente consumían más medicamentos, y tenían más comorbilidades y más variadas no estaban bien representados en los ensayos clínicos.

Los ensayos clínicos modernos, al controlar los factores más importantes que pueden sesgar el estudio, asegurando que los grupos en estudio esten apropiadamente emparejados, permiten hacer inferencias causales sólidas sobre la eficacia de los tratamientos y, por lo tanto, contribuyen a aportar la evidencia necesaria sobre la efectividad del producto que se require para lograr la aprobación regulatoria. Por otro lado, estos ensayos tienen limitaciones importantes, incluyendo costos elevados, requieren muchos recursos y, a menudo, plazos largos. Los criterios de inclusión restrictivos y la concentración de los centros de investigación en ciertos sistemas de salud hacen que sea difícil para algunos pacientes inscribirse, incluir a aquellos con comorbilidades, especialmente cuando su movilidad o sus capacidades cognitivas están afectadas. Por lo tanto, la población que participa en los ensayos puede no reflejar la población que eventualmente usará el medicamento.

La creciente accesibilidad a los datos digitales de salud, estimulada en gran parte por la transición a historias clínicas electrónicas (EHR), junto al creciente costo y las limitaciones reconocidas de los ensayos tradicionales, ha renovado el interés en el uso de datos del mundo real (RWD) para mejorar la eficiencia de la investigación y resolver los vacios que existen entre la investigación clínica y la práctica. Los RWD se pueden definir como datos relacionados con el estado de salud del paciente o con la prestación de atención médica que se recopilan de forma rutinaria a partir de diversas fuentes, como el EHR y los datos administrativos.

Bajo la Ley de Curaciones del Siglo XXI, la FDA tiene que desarrollar un programa para evaluar el uso de RWE para respaldar la aprobación de nuevas indicaciones para medicamentos aprobados o para cumplir con los requisitos de los estudios postcomercialización [2]. RWE se puede definir como la evidencia clínica sobre el uso y los posibles beneficios o riesgos de un producto médico que se deriva del análisis de RWD. A finales de 2018 se publicará un marco regulatorio para este programa.

La FDA utiliza RWD habitualmente para aportar evidencia sobre la seguridad de los medicamentos, utilizando las facturas y la información del gasto en farmacia de más de 100 millones de personas inscritas en su sistema Sentinel [3]. Además, las regulaciones de la FDA han reconocido durante mucho tiempo que los controles históricos que proceden de la práctica pueden utilizarse como referencia en estudios con grupo de intervención única que proporcionan evidencia sustancial de efectividad, por ejemplo, cuando la evolución de la enfermedad es predecible (por ejemplo, ciertas enfermedades raras y cánceres), y el efecto del medicamento es sustancial. Por ejemplo, la aprobación acelerada de blinatumomab para la leucemia linfoblástica aguda precursora de células B refractarias y con recaída negativa para el cromosoma Filadelfia, se basó en un ensayo con grupo de intervención única. La tasa de umbral de respuesta se comparó con los datos históricos de 694 pacientes provenientes de más de 2000 historias clínicas de pacientes de centros clínicos y de centros de investigación clínica de la Unión Europea y Estados Unidos [4].

La FDA está identificando otras áreas en las que se pueda usar RWD para generar evidencia de efectividad. Esto requerirá una evaluación de la calidad y la idoneidad de los datos que se utilicen, y de los métodos analíticos para generar la evidencia. A través de Sentinel, la FDA tiene una experiencia considerable en el uso de datos de facturas, pero estos no captan los indicadores de impacto clínico que se utilizan para respaldar las nuevas indicaciones de los medicamentos aprobados. Las EHR pueden proporcionar datos clínicos más detallados, incluyendo resultados de laboratorio, imágenes y evaluaciones clínicas; sin embargo, los datos de EHR a menudo no están estructurados y, en ocasiones, son inconsistentes por las variaciones en la forma como registran la información los diferentes proveedores y los sistemas de salud. Esto no debe sorprender porque los datos que se incluyen en los EHR no se establecen teniendo objetivos de investigación en mente.

Para comprender mejor cómo se puede usar la RWD para informar las cuestiones regulatorias, el Centro de Excelencia en Oncología de la FDA ha iniciado colaboraciones de investigación con Flatiron Health, una compañía que recaba datos de oncología del mundo real, y CancerLinQ, la iniciativa de grandes datos de la Sociedad Americana de Oncología Clínica. Ambas colaboraciones pretenden usar RWD para comprender el uso en el mundo real de las nuevas inmunoterapias. Estos y otros proyectos de la FDA están evaluando la integridad, precisión y consistencia de los datos digitales de salud y, en última instancia, contribuirán a la evaluación que está haciendo la FDA sobre la idoneidad de estos datos para hacer estudios regulatorios.

Cómo establecer el enfoque analítico óptimo para generar RWE es un tema muy controvertido. Aunque el entorno en el que se realizan los ensayos tradicionales puede reducir su validez externa, la aleatorización sigue siendo la herramienta clave para establecer una inferencia causal fuerte. La aplicación de esta importante herramienta científica al entorno del mundo real puede minimizar la confusión y, al mismo tiempo, permitir la generación de datos de poblaciones más representativas de los pacientes que, cuando se apruebe, recibirán el medicamento.

La asignación al azar implementada en el contexto de la atención clínica puede resultar en la inclusión más amplia de pacientes y facilitar la observación de los pacientes en su entorno clínico cotidiano. Construyendo sobre el modelo de ensayos simples grandes, los ensayos aleatorios pueden integrarse cada vez más en la práctica clínica. Estos ensayos pueden incluir características “pragmáticas” [5] que imiten la implementación de una intervención en la práctica clínica habitual. Integrar la investigación en entornos clínicos puede enfrentarse a nuevos desafíos relacionados con el flujo del trabajo clínico y pueden requerir capacitación adicional para garantizar buenas prácticas de investigación clínica.

Para explorar cómo se pueden realizar los ensayos aleatorios en entornos del mundo real, la FDA esta apoyando el primer ensayo clínico aleatorio utilizando Sentinel, que hasta la fecha solo se había utilizado para evaluar seguridad. El ensayo IMPACT-Afib [6] probará una intervención educativa para abordar el importante problema de salud pública de la infrautilización de medicamentos eficaces para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilación auricular, y podría servir como una prueba de concepto para futuros ensayos RWE.

La FDA reconoce el interés en aprovechar RWD y los métodos observacionales para generar evidencia de efectividad. Las grandes bases de datos de pacientes son particularmente útiles para estudiar eventos raros, especialmente cuando esos eventos se identifican fácilmente y son específicos de la enfermedad. Usando métodos estadísticos adecuados, los estudios observacionales podrían proporcionar evidencia para informar la toma de decisiones regulatorias. La FDA ha confiado en controles observacionales cuando las medidas de impacto han estado bien definidas y el curso clínico de la enfermedad es predecible y está bien definido. Se necesita investigación adicional para determinar cuándo las grandes bases de datos y los métodos estadísticos son suficientes para corregir el sesgo sistemático de muestreo, verificación, o cuando faltan datos en los estudios observacionales, un problema especial en los estudios retrospectivos en que la omisión de información sobre los pacientes impide que se puedan hacer ajustes por factores de confusión. Como parte de este esfuerzo, la FDA está financiando un estudio para explorar si se pueden usar métodos observacionlaes para replicar los resultados de aproximadamente 30 ensayos clínicos diseñados para proporcionar evidencia sobre la efectividad de un medicamento. Este proyecto ayudará a la FDA a comprender cómo se pueden aplicar los métodos observacionales para abordar cuestiones relacionadas con la eficacia de los medicamentos.

El esfuerzo de la FDA debe proporcionar información sobre los posibles usos de RWE para tomar decisiones regulatorias, pero son solo un aspecto de un desafío mayor. Si RWD y RWE se aprovechan eficazmente para fines de salud pública, habrá que compartir el aprendizaje y la colaboración entre los clínicos, pacientes, sistemas de atención médica, compañías farmacéuticas y reguladores. Al igual que los socios comerciales del programa de datos de Sentinel que valoran las ventajas de agrupar recursos para responder preguntas críticas de seguridad, se necesitarán más colaboraciones para crear redes de datos de alta calidad que sean interoperables y puedan utilizarse sin problemas con fines clínicos y de investigación. Además, si la investigación debe cumplir su objetivo de centrarse en el paciente, será necesario aprovechar los avances tecnológicos, como la salud móvil, para captar la experiencia del paciente más allá de los datos clínicos y obtener una imagen más completa de cómo funcionan los productos médicos, más allá de los límites de los ensayos clínicos aleatorios tradicionales.