La retina es un tejido neurosensorial inervado, altamente vascularizado y sensible a la luz que genera información y la transmite al sistema nervioso central. El daño en la retina puede producir diferentes tipos de molestias visuales, de distinta gravedad.

Muchos fármacos pueden producir trastornos de la retina. ¿Cuáles son los mecanismos subyacentes? ¿Qué fármacos son responsables?

Realizamos una búsqueda bibliográfica para responder a estas preguntas. Este artículo revisa nuestros hallazgos principales.

Efectos sobre el tejido, los vasos o los nervios de la retina
Los fármacos pueden producir muchos tipos distintos de trastornos en la retina. Para la mayoría de las situaciones no se ha identificado el mecanismo subyacente [1-3].

Depósitos del fármaco en la retina, aumento del riesgo de trombosis o hemorragia, disfunción de los fotorreceptores.
Muchos fármacos pueden dañar la retina y causar necrosis, atrofia, desprendimiento, desgarro, cambios en la pigmentación, depósitos, fibrosis, o degeneración macular [1,4-10].

Algunos fármacos pueden producir trastornos vasculares en la retina (manchas algodonosas flotantes, oclusiones, isquemia, edema, hemorragia, etc.), especialmente aquellos que incrementan el riesgo de trombosis o conllevan un riesgo de hemorragia [1,5,6,8,9,11-14].

Otros fármacos parecen alterar la función de los fotorreceptores [1,12,15].

Algunos fármacos se unen a la melanina presente en el epitelio pigmentario de la retina, aunque no siempre se conocen las consecuencias clínicas [1,16].

Variedad de expresión clínica. Los trastornos de la retina, incluyendo aquellos inducidos por fármacos, se presentan de forma diferente en función de los componentes de la retina afectados y de su localización con respecto a la mácula. Algunos pacientes permanecen asintomáticos mientras que otros pierden la vista [1,6,10,17]. El riesgo de desarrollar un trastorno de la retina inducido por fármacos aumenta con la presencia de otros factores de riesgo, como diabetes, hipertensión, edad avanzada, y miopía alta [1,6].

Resumen de las notificaciones de farmacovigilancia en Francia entre 2008 y 2012. Un estudio, basado en los 123.687 efectos adversos registrados en la base de datos de farmacovigilancia francesa entre 2008 y 2012, identificó 164 trastornos de la retina, incluyendo: trastornos vasculares de la retina (40%), edema macular (19%), daño en el epitelio pigmentario de la retina (10%), desprendimiento de retina (10%) y coriorretinopatía (daño simultáneo que afecta a la retina y la coroides) (5%). Los pacientes tenían entre 14 y 84 años (mediana: 59 años). Estos trastornos de la retina se consideraron graves en el 82% de los casos [6].

Se notificaron secuelas en el 24% de los casos: descenso persistente de la agudeza visual, defectos del campo de visión y pérdida de visión [6].

Los principales fármacos con una asociación estadísticamente significativa con los trastornos de la retina fueron: antirreumáticos (hidroxicloroquina, cloroquina), anti-infecciosos (interferón alfa), antineoplásicos (imatinib y letrozol), raloxifeno, epoetín beta, y ranibizumab [6].

Fármacos de uso ocular
Varios fármacos de uso ocular pueden dañar la retina.

Algunos de estos fármacos se administran mediante inyección intraocular (por ejemplo, inyección intravítrea). Este método de administración puede dañar la retina, particularmente puede causar desprendimiento y desgarro de retina. En algunos casos, el mecanismo del fármaco también puede producir trastornos de la retina [5].

En el caso de los fármacos tópicos (por ejemplo, colirios), generalmente el responsable es el ingrediente activo o los excipientes [1,2].

Inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Los inhibidores VEGF, como ranibizumab o bevacizumab, se administran mediante una inyección intravítrea, principalmente para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad, (en el caso de bevacizumab fuera de las indicaciones autorizadas) [5]. Conllevan un riesgo de desprendimiento o desgarro de retina, oclusión de la arteria o vena retiniana, y hemorragia [1,5,9,18-20].

Corticoides: dexametasona, triamcinolona. Dexametasona se emplea como implante intravítreo para el tratamiento del edema macular. Este fármaco puede producir retinitis necrotizante, desprendimiento y desgarro de retina [21].

La administración intravítrea de triamcinolona, empleado para el tratamiento del edema macular, también puede provocar edema macular, así como hemorragia y oclusión de la arteria retiniana [1,22].

Colirios mióticos: acetilcolina, carbacol y pilocarpina. Los colirios mióticos pueden producir desprendimiento de retina, especialmente en pacientes con otros factores de riesgo, como miopía alta o trastornos pre-existentes de la retina [1,23].

Los principales responsables son fármacos contra el glaucoma: pilocarpina, carbacol y acetilcolina [1,23].

Antibióticos: cefuroxima intraocular. Se han notificado casos de edema macular y desprendimiento de retina con productos para inyección intraocular que contienen cefuroxima [6,24].

Análogos de la prostaglandina F2-alfa para el glaucoma. Los colirios con análogos de la prostaglandina F2-alfa empleados en el tratamiento del glaucoma pueden producir edema macular [1,2]. En 2009, una revisión de farmacovigilancia realizada en Australia, analizó 25 casos de edema macular asociado a fármacos. Latanoprost estuvo implicado en 7 casos y bimatoprost en un caso [2].

Fármacos sistémicos
Muchos fármacos administrados por vía sistémica conllevan un riesgo de trastornos de la retina.

Fármacos antirreumáticos: cloroquina, hidroxicloroquina, etanercept. En reumatología, la cloroquina e hidroxicloroquina se emplean, en particular, para el tratamiento del lupus eritematoso. La cloroquina también se emplea para el tratamiento de la malaria. Estos fármacos pueden producir trastornos de la retina que pueden llegar a ser irreversibles, seguir empeorando tras la retirada del fármaco, o pueden producirse varios años después del cese del tratamiento [1,3,6,7,25,26].

En la mayoría de los casos, estos trastornos de la retina se producen con dosis altas o tratamientos prolongados. Causan principalmente cambios pigmentarios de la retina, daño macular o constricción del campo visual [1,3,6,7,25-27].

Interferón alfa. El interferón alfa pegilado o no pegilado, empleado en particular como tratamiento antiviral, puede producir hemorragia o trombosis retinal, manchas algodonosas flotantes, edema macular, defectos del campo visual, y desprendimiento de retina. No todos estos trastornos son sintomáticos, pero se ha observado una pérdida de visión [1,28-32].

Estos trastornos de la retina se desarrollan durante los tres primeros meses de tratamiento. A menudo son reversibles, incluso continuando con el tratamiento, pero se han notificado casos de descenso grave e irreversible de la agudeza visual [31,32].

Fluoroquinolonas, etambutol, vacuna antihepatitis B. Las fluoroquinolonas parecen causar desprendimiento de retina. Un estudio canadiense de casos-controles comparó 4.384 pacientes que entre 2000 y 2007 se habían sometido a una cirugía por desprendimiento de retina frente a 43.840 controles de la misma edad sin desprendimiento de retina. Entre los pacientes sometidos al tratamiento quirúrgico para el desprendimiento de retina, el 3,3% tomaba una fluoroquinolona en el momento del diagnóstico, frente al 0,6% de los controles (razón de tasa ajustada 4,5; intervalo de confianza del 95% (IC95): 3,6-5,7). Los grupos no se diferenciaron en el uso previo de fluoroquinolonas. El mecanismo sugerido implica daños en las fibras de colágeno, que también está implicado en los trastornos de los tendones inducidos por fluoroquinolonas [1,33,34].

Se han notificado casos raros de hemorragia retinal con etambutol [1].

Ha habido casos raros de oclusión de la vena retiniana y daño del epitelio pigmentario de la retina tras la vacunación antihepatitis B [1,35].

Antiparasitarios: quinina, dapsona. La sobredosis de quinina puede causar trastornos visuales como visión anormal del color, constricción del campo visual, e incluso ceguera. Los mecanismos sugeridos son: efectos de la quinina sobre los vasos sanguíneos de la retina que resultan en isquemia; o un efecto tóxico directo sobre la retina [1].

El tiempo hasta el inicio de estos trastornos oscila desde unas horas a un día o más tras la administración del fármaco. Entre los 70 pacientes que desarrollaron trastornos visuales tras una sobredosis de quinina, 39 presentaron un periodo de ceguera total y 19 de éstos terminaron con déficits visuales permanentes. Los 31 pacientes que experimentaron visión borrosa recuperaron la agudeza visual normal [1].

Se han notificado casos raros de isquemia de la retina e infarto macular bilateral tras la sobredosis con dapsona. Se piensa que los trastornos de la retina causados por dapsona se deben a que produce una hemólisis que provoca una obstrucción vascular con los fragmentos de los hematíes [1].

Antiepilépticos. La vigabatrina produce constricción concéntrica del campo visual en aproximadamente un tercio de los pacientes, aunque no siempre son conscientes de este efecto. Algunos pacientes se quejan de visión de túnel (es decir, el campo visual se reduce a un área central estrecha, como si el paciente mirase a través de un tubo largo). También pueden presentar visión borrosa y disminución de la agudeza visual [1,17,36,37].

Estos trastornos se desarrollan entre un mes y varios años tras el inicio del tratamiento con vigabatrina. Normalmente la constricción del campo visual es irreversible pero no empeora tras la retirada de vigabatrina [1,17,36,37]. La vigabatrina parece causar atrofia de la periferia de la retina. Una hipótesis señala como mecanismo la acumulación de GABA (ácido gamma-aminobutírico) en la retina, dado que vigabatrina inhibe su metabolismo [1,3,17].

Otros antiepilépticos, incluyendo pregabalina y tiagabina, pueden provocar trastornos visuales como defectos del campo visual o trastornos de la visión del color [1,17,38].

Fenotiazinas. Se han notificado casos de retinopatía pigmentaria con ciertas fenotiazinas, incluyendo el fármaco antipsicótico clorpromazina.

Algunos casos se presentan de forma aguda, con edema retinal y pérdida súbita de visión, mientras que otros lo desarrollan gradualmente. El riesgo parece depender de la dosis del fármaco y la duración del tratamiento [1,17].

Sildenafilo. El sildenafilo se emplea para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar y de la disfunción eréctil. Conlleva un riesgo de trastornos de la retina, incluyendo oclusión vascular y hemorragia. Los síntomas son visión anormal del color, percepción alterada de la luz, descenso transitorio de la agudeza visual, y visión de halos [1,15,39].

Estos trastornos generalmente se producen entre 1 y 2 horas tras la ingesta de sildenafilo y son reversibles. Normalmente se resuelven en el plazo de 3 a 6 horas. Aproximadamente el 3% de los sujetos experimentan estos trastornos tras la administración de una dosis de 50 mg, frente al 11% con una dosis de 100 mg, y un 40-50% con una dosis de 200 mg [1,15,39].

Sildenafilo es un potente inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5. También inhibe, en menor medida, la fosfodiesterasa tipo 6, presente en los fotorreceptores y que cumple un papel en la generación de información visual [1,15].

Otros inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 como tadalafilo y vardenafilo también provocan estos trastornos [1].

Ivabradina, nifedipino. El fármaco antianginoso ivabradina puede causar trastornos visuales, descritos como flashes de luz en un área limitada del campo visual. Este trastorno se desarrolla en los 2 meses posteriores al inicio del tratamiento con ivabradina. Normalmente se resuelve incluso manteniendo el tratamiento. Estudios en animales han demostrado que la ivabradina interfiere en las corrientes nerviosas de la retina [1,40,41].

Se han notificado casos de isquemia retiniana y pérdida de visión transitoria con nifedipino, un bloqueante de los canales del calcio [1].

Antiagregantes plaquetarios, ácido tranexámico. Los antiagregantes plaquetarios como el clopidogrel o la aspirina, así como los anticoagulantes, incluyendo los antagonistas de la vitamina K, exponen a los pacientes al riesgo de hemorragia, incluyendo hemorragia retiniana [13,14].

El ácido tranexámico, un antifibrinolítico, puede producir oclusión de la arteria o vena retiniana. Se han notificado casos de descenso de la agudeza visual, o incluso pérdida de visión, y afectación de la visión del color [1,42,43].

Glitazonas. Antidiabéticos orales como rosiglitazona y pioglitazona pueden provocar edema macular y descenso de la agudeza visual. En una serie de 28 casos de edema macular relacionados con rosiglitazona, la mitad de los pacientes desarrollaron edema en los primeros 6 meses de tratamiento. En algunos casos, los trastornos mejoraron o se resolvieron tras reducir la dosis o retirar la rosiglitazona [2,44,45].

Corticoides. Independientemente de su vía administración, los corticoides pueden producir trastornos en la retina mediante la acumulación de fluidos serosos entre la coroides y la retina, y el posterior desprendimiento y daño en la retina [1,46,47].

Antineoplásicos. Varios inhibidores de proteínas quinasas causan trastornos vasculares en la retina (incluyendo oclusión, edema macular, y hemorragia), desprendimiento o desgarro de retina o inflamación retiniana. La pérdida de visión es potencialmente grave e irreversible [1,6,8,48-52].

Se han atribuido trastornos de retina a varios antineoplásicos: taxanos, incluyendo paclitaxel; mitotano; y carmustina [1,52,53].

Los efectos inmunosupresores de los antineoplásicos incrementan el riesgo de infecciones oculares, en particular infección por citomegalovirus, que pueden producir trastornos en la retina [1,54].

Múltiples fármacos para la esclerosis. Natalizumab puede producir necrosis retiniana aguda e infección fulminante de la retina por el virus del herpes [4].

Un análisis conjunto de 3 ensayos clínicos con fingolimod, con un total de 2.478 pacientes con esclerosis múltiple, mostró que la incidencia de edema macular fue de 0,3% en pacientes tratados con una dosis de 0,5 mg/día y de 1,2% en pacientes tratados con 1,25 mg/día. Estos efectos adversos se desarrollaron entre 3 y 4 semanas tras el inicio del tratamiento con fingolimod. Normalmente se resolvieron tras la retirada del fármaco. Algunos efectos adversos fueron graves y requirieron cirugía [1,55].

Se han notificado casos de trastornos vasculares en la retina, incluyendo manchas algodonosas flotantes y oclusiones, con interferón beta. Estos efectos fueron reversibles tras la interrupción del fármaco [1,56].

Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, inhibidores de la aromatasa, raloxifeno. El modulador selectivo de los receptores de estrógenos tamoxifeno, empleado en el cáncer de mama, conlleva un riesgo de trastornos en la retina: edema macular, coriorretinopatía, y deposición cristalina de tamoxifeno en la retina. En un estudio prospectivo que analizó la toxicidad ocular de tamoxifeno 20 mg/día en 63 pacientes, 4 presentaron edema macular y descenso de la agudeza visual entre 10 y 35 meses tras el inicio del tratamiento [1,6,57].

Se han notificado casos de cicatrices en la retina, agujero macular y desprendimiento de retina con toremifeno, otro antagonista estrogénico [6].

También se han notificado casos de trastornos de la retina con algunos inhibidores de la aromatasa: oclusión de la arteria o vena retiniana, edema macular, desprendimiento de retina con letrozol, y hemorragia retiniana con anastrozol [6].

Raloxifeno, un modulador selectivo de los receptores de estrógenos empleado en el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas, puede provocar trastornos vasculares en la retina (trombosis, hemorragia] [1,6,58].

Miscelánea. Entre los quelantes del hierro, el tratamiento con deferiprona conlleva riesgo de degeneración del epitelio pigmenario de la retina, y la deferoxamina se ha asociado a defectos del campo visual y a cambios pigmentarios de la retina [1].

Verteporfina, un agente fotosensibilizador administrado por vía intravenosa empleado en la degeneración macular relacionada con la edad, conlleva un riesgo de edema, desprendimiento o hemorragia en la retina [59].

Se han notificado casos de trastornos de la retina de tipo principalmente vascular con anti-inflamatorios no esteroideos, el antifúngico voriconazol, epoetinas y anticonceptivos orales [1,6,11,59,60].

En la práctica
Cuando se emplee un fármaco conocido por producir trastornos de la retina, es aconsejable informar a los pacientes sobre los síntomas de alerta, como un descenso de la agudeza visual. Debería evaluarse el valor de un seguimiento oftalmológico.

Cuando un paciente se queje de síntomas visuales sugestivos de un trastorno de la retina, entre otras muchas posibles causas, debe considerarse el rol de cualquier medicamento que pueda tomar. Debería reevaluarse el beneficio derivado del fármaco, y considerarse la retirada o reducción de la dosis. Si el fármaco es responsable, estas medidas normalmente restauran la visión del paciente, al menos parcialmente.

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