Una de las razones por las que las compañías farmacéuticas han insistido en bloquear la transparencia en los costos de los ensayos clínicos es la brecha creciente entre lo que se había dicho al público sobre esos costos y los costos reales, particularmente en el caso de los tratamientos contra el cáncer y las enfermedades raras.

Parte de la brecha se debe a que los ensayos inscriben a menos pacientes, al uso creciente de revisiones aceleradas, particularmente en EE UU, y a la menor duración de algunos ensayos.

En abril de 2019, IQVIA publicó un informe (The Changing Landscape of Research and Development Innovation, Drivers of Change, and Evolution of Clinical Trial Productivity) sobre las aprobaciones de la FDA en 2018, con estas observaciones:

• En 2018, más de dos tercios de los nuevos medicamentos utilizaron una de varias vías que ofrece el proceso regulatorio para acelerar su desarrollo y revisión, pero en los últimos tres años los únicos medicamentos que han acortado de forma significativa el periodo entre la obtención de la patente y el permiso de comercialización son los productos aprobados por la vía acelerada y los que han sido designados como medicamentos innovadores.
• Entre las sustancias activas aprobadas (en inglés NAS) en 2018, el 46% se aprobaron en base a datos de ensayos con un total de menos de 500 sujetos, ya que los medicamentos son cada vez más especializados, de nicho y huérfanos, que generalmente inscriben a menos sujetos. Además, el tiempo en que se ha estado testando un medicamento en una población de pacientes en el momento de autorizar su comercialización, o años-paciente en el momento de la aprobación, está disminuyendo.

Tamaño del ensayo
En su artículo de 2003, Joseph DiMasi estimó que el costo promedio del desarrollo de medicamentos, incluyendo los ensayos, los gastos preclínicos, los costos de los fracasos y los costos de capital, era de US$802 millones. Esta estimación se basó completamente en datos de proyectos de ensayos clínicos, que también utilizó como proxy para los desembolsos preclínicos. En 2003, DiMasi estimó el total de gastos de bolsillo en los ensayos, en su muestra aún secreta, en US$125 millones. DiMasi también estimó que el número promedio de pacientes en los ensayos para la aprobación de medicamentos nuevos fue de 5.303. Ver http://drugdatabase.info/estimates-of-drug-development-costs/

En un artículo de 2016, DiMasi triplicó con creces su estimación de costos de desarrollo a US$2.600 millones. DiMasi, en el nuevo documento afirmó, que, en promedio, los costos de los ensayos de fase 1-3 para las nuevas aprobaciones de medicamentos, fueron de US$339 millones. Al igual que el documento de 2003, la cifra de US$2.600 millones se basó completamente en información sobre los costos de los ensayos, con una serie de ajustes y extensiones. La Unión para el Tratamiento del Cáncer Asequible (UACT) y otros solicitaron a DiMasi que revelará los costos por paciente y el número de inscrito que utilizó para su nuevo estudio, que también provenía de una muestra confidencial de datos que obtuvo de la industria. Pero DiMasi, a pesar de haber recibido una presión bastante intensa, para ser más transparente, no proporcionó ningún tipo de información sobre el número de inscritos o los costos por paciente, y pocos periodistas lo presionaron para que lo hiciera.

Tanto el documento de 2003 como el de 2016 se anunciaron en conferencias de prensa, en 2016 solo con puntos de discusión y sin el texto del documento, y fueron ampliamente citados, incluso antes de que se publicaran los documentos.

El propio trabajo de KEI ha demostrado que el número de pacientes que se citan en las revisiones médicas de la FDA para los medicamentos oncológicos fue sistemáticamente inferior que para los medicamentos no oncológicos; algunos años, menos de una cuarta parte de los inscritos en ensayos con medicamentos no oncológicos. Y también, las variaciones eran enormes. En 2010, más de la mitad de todos los pacientes inscritos en ensayos citados en las revisiones médicas eran pacientes inscritos en ensayos de solo dos medicamentos.

En 2015, la FDA comenzó a publicar algunos datos de ensayos clínicos. Estos incluyeron el número de pacientes inscritos. Analizamos estos datos y descubrimos que para 2015, el número promedio de pacientes inscritos que citaba la FDA era solo 1.838, o el 35% de la estimación promedio de inscripción de pacientes que DiMasi calculó en 2003. La mediana fue mucho más pequeña, solo 768, o 42% del promedio. La muestra más grande de pacientes inscritos fue de 11.145 y la más pequeña de solo 4 pacientes. Para los medicamentos “prioritarios”, la mediana de inscripción fue de 518, y para los productos huérfanos, la mediana fue de 411.

En 2018, un año en que la FDA aprobó un número récord de productos nuevos, el número de pacientes inscritos fue dramáticamente inferior. La inscripción promedio para todos los productos fue de 750, y la mediana fue de 441. La inscripción más grande fue de solo 2.484, un 78% menos que en 2015. De hecho, el medicamento con la inscripción más alta tenía menos de la mitad del número de pacientes que la media estimada por DiMasi en 2003.

Para los medicamentos prioritarios, la inscripción media en 2018 fue de solo 318 pacientes. Para medicamentos huérfanos, solo 229.

Existen diferencias en las metodologías de DiMasi y los datos de la FDA, pero las enormes diferencias en los promedios, y la reducción en los números de la FDA de 2015 a 2018 (una comparación de manzanas con manzanas) son instructivas.

Para las nuevas terapias celulares y genéticas, los números son aún más pequeños.

Los primeros dos tratamientos CAR T ilustran tanto los ensayos pequeños como la exageración en los costos de la industria. La Universidad de Pennsylvania (Penn) desarrolló Kymriah con subvenciones del NIH y fue patentado por el Dr. Carl June. Penn autorizó las patentes a Novartis. La FDA aprobó Kymriah en 2017 en base a datos provenientes de 63 pacientes. El 17 de mayo, le pregunté al Dr. June ¿cuánto cuestan los ensayos CAR T? me dijo, US$150.000 por paciente, un número que era casi el doble que la estimación de PhRMA de 2015 del costo de los ensayos oncológicos por paciente. Pero si la FDA dice que los ensayos tenían 63 pacientes, el costo se redujo a menos de US$10 millones. Mientras tanto, Novartis afirmó haber desembolsado más de US$1.000 millones por el tratamiento.

Yescarta, el CAR T con licencia del NIH y comercializado por Gilead, fue aprobado en base a la evidencia en 100 pacientes. Nuevamente, Gilead está haciendo todo tipo de afirmaciones sobre sus desembolsos de I + D.

En una conferencia reciente sobre terapias celulares en Washington, DC, los expertos predijeron que algunos tratamientos nuevos tendrían ensayos tan pequeños como 10 pacientes.

Finalmente, el viernes, la FDA aprobó Zolgensma, una nueva terapia génica para la atrofia muscular espinal (AME) que cuesta US$2,1 millones por paciente. Zolgensma obtuvo una licencia de un hospital infantil donde se había desarrollado con subsidios de NIH, y fue aprobado en base a los datos de solo 21 pacientes tratados con Zolgensma. Esto proviene del comunicado de prensa de la FDA:

“La seguridad y efectividad de Zolgensma se basa en un ensayo clínico en curso y un ensayo clínico completo que involucra a un total de 36 pacientes pediátricos con AME de inicio infantil que al ingresar al estudio tenían entre aproximadamente 2 semanas y 8 meses. La evidencia principal de efectividad se basa en los resultados de los 21 pacientes tratados con Zolgensma en el ensayo clínico en curso”.

Existen otros problemas relacionados con los costos de I + D que merecen más transparencia y análisis, como la práctica de contabilizar los costos de adquisición de activos y las opciones de acciones como desembolsos de I + D, o separar los costos asociados con la I + D postcomercialización de los costos de sacar nuevos tratamientos al mercado, así como identificar subsidios públicos, como los créditos fiscales, subvenciones, etc.

No es de extrañar que las compañías farmacéuticas estén interesadas en mantener en secreto los costos reales de los ensayos, y en utilizar DiMasi y otros consultores para continuar distorsionando las narrativas sobre los costos de investigación y desarrollo que justifiquen el aumento anual de precios. Es hora de mayor transparencia, y los gobiernos deben tomar el liderazgo.

Datos de inscripción de la FDA en https://www.keionline.org/30869, para ver la tabla http://drugdatabase.info/novel-drug-approvals/