Hace más de una década, el autor de ciencia ficción William Gibson dijo: “El futuro está aquí, simplemente no está distribuido de manera uniforme”. Es imposible saber exactamente qué pasó por su mente cuando dijo eso, pero esta declaración podría ser fácilmente aplicada al campo de la medicina de precisión.

Gran parte del interés en la medicina de precisión, que implica tener en cuenta la genética, el entorno y el estilo de vida de cada paciente, se ha centrado en los cánceres, especialmente con el aumento de la secuenciación de próxima generación (next-generations sequencing NGS) y los medicamentos que se dirigen a biomarcadores específicos.

La medicina de precisión también se ha desarrollado en la oftalmología, neurología, reumatología y neumología. Pero mientras que el progreso de la medicina de precisión en oncología está bien establecido, se ha desarrollado menos en para otras patológias e incluso entre ellas también hay diferencias.

El Dr. Geoffrey Chupp, profesor de medicina de la Universidad de Yale y director del Centro de Yale para el Asma y Enfermedades de Vías Aéreas dijo en una entrevista telefónica, en referencia a cómo se está desarrollando la medicina de precisión en neumología “Está muy por detrás de la oncología”.

En el otro extremo del continuo se encuentra la oftalmología.

“La oftalmología ha estado realmente a la vanguardia de la investigación genética. Se han identificado más de 260 genes con el desarrollo de enfermedades retinianas hereditarias”, dijo en una entrevista telefónica el Dr. Bradley Straatsma, profesor emérito de medicina de la Universidad de California en Los Ángeles.

Como ejemplo notable señaló que la FDA había aprobado en diciembre de 2017 la terapia génica Luxturna (voretigene neparvovec-rzyl) de Spark Therapeutics, para la distrofia retiniana asociada a la mutación bialélica RPE65. El potencial del desarrollo de terapia génica de precisión de Spark es tal que Roche anunció planes para adquirir Spark por US$4.800 millones en febrero.

Straatsma anotó que también se está trabajando en terapias genéticas para otras enfermedades de la retina. Spark, por ejemplo, tiene una terapia génica en Fase I / II de desarrollo para la coroideremia, así como otra en etapa de descubrimiento para la enfermedad de Stargardt: ambas enfermedades son trastornos oculares hereditarios. Otra compañía, Nightstar Therapeutics, tiene terapias genéticas para la coroideremia y la retinitis pigmentosa ligada al cromosoma X. Biogen gastó alrededor de US$800 millones para completar la adquisición de Nightstar en junio.

Si bien los cánceres y las enfermedades oculares hereditarias no podrían ser más diferentes entre sí, tienen una característica común que los hace particularmente susceptibles a la medicina de precisión: en ambas enfermedades hay mutaciones específicas que desempeñan un papel destacado en la enfermedad. Esa es la clave para entender dónde la medicina de precisión puede aportar beneficios más fácilmente, y dónde será más complicado utilizarla de forma exitosa.

“Lo más probable es que la medicina de precisión funcione bastante bien en enfermedades monogénicas”, dijo el Dr. Tudor Oprea, profesor de medicina de la Universidad de Nuevo México, en una entrevista telefónica. Monogénico significa enfermedades que se deben a la presencia de un solo gen defectuoso. “Hay aplicaciones terapéuticas claras que ya están disponibles, y me atrevería a decir que es lo más cercano a la medicina de precisión que se puede obtener”.

Un ejemplo que Oprea citó fue el gen SMN1 en la atrofia muscular espinal. El mes pasado, la FDA aprobó el Zolgensma (onasemnogene abeparvovec-xioi) de Novartis, una terapia génica que aporta una copia funcional del gen SMN1.

Pero ¿qué pasa con las enfermedades en las que hay algo más que una mutación genética en juego? En esos casos, no es tan simple.

“Cuando se trata de enfermedades complejas y multifactoriales donde la dieta, el microbioma y el medio ambiente juegan un papel importante, la medicina de precisión le queda un largo camino para recorrer”, dijo.

Parte del trabajo de Oprea se ha centrado en el “genoma oscuro” (dark genome), un término que se refiere a proteínas poco estudiadas. Este mes publicó un artículo sobre el genoma oscuro y sus implicaciones para la medicina de precisión en la revista Mammalian Genome, un resumen que apunta a varios genes oscuros: LRRC10, que tiene un papel en la miocardiopatía dilatada; HSF2BP, en enfermedad coronaria; y ELFN1, en el trastorno por déficit de atención por hiperactividad. Pero la capacidad de medicar estas mutaciones en el contexto de la medicina de precisión está lejos, dijo Oprea.

La neumología es otro buen ejemplo en donde la medicina de precisión no es muy fácil de aplicar. Por un lado, señaló Chupp, hay enfermedades como la fibrosis quística, que tiene mutaciones específicas y es tratable con medicamentos como Kalydeco (ivacaftor) de Vertex Pharmaceuticals. Pero, en general, las enfermedades pulmonares son enfermedades inflamatorias complejas causadas por múltiples anomalías genéticas y ambientales. “Entonces es difícil utilizar la medicina de precisión”, dijo Chupp.

Pero eso no significa que no se estén haciendo esfuerzos, por ejemplo, en asma, fibrosis pulmonar y enfermedad vascular pulmonar. Sin embargo, la incursión de la medicina de precisión en el enfisema es lenta, según Chupp. La razón de que se haya aplicado poco al enfisema es porque se trata de una enfermedad relacionada con el tabaquismo donde hay mucho daño estructural. Esto impide el desarrollo de terapias específicas que no sean los inhaladores tradicionales que evitan la progresión de la enfermedad, y es difícil identificar los diferentes tipos de enfisema desde un punto de vista inmunológico.

Chupp y otro colega publicaron un artículo en la edición de este mes del Journal of Allergy and Clinical Immunology que analizó diferentes fenotipos y endotipos del asma en adultos. Estos incluyeron asma alérgica de inicio temprano; asma alérgica remodelada de moderada a severa e inicio temprano; asma eosinofílica de inicio tardío no alérgica; y asma no alérgica no eosinofílica de inicio tardío. Pero aún queda mucho por hacer en las enfermedades pulmonares, dijo, señalando dos cosas que deben suceder.

“Una es que necesitamos revisar y analizar las bases de datos que se han generado a partir de estudios financiados con fondos públicos de los Institutos Nacionales de Salud y otros países de Europa, que incluyen a grandes cohortes de pacientes y continen una gran cantidad de información clínica y genética”, dijo. “Lo segundo es que se deben realizar estudios grandes, basados en población, que sean incluso más grandes y más colaborativos a escala poblacional que los que hemos hecho en el pasado”.

Chupp comparó el estado actual de esta investigación con lo que ha hecho el Instituto Nacional del Cáncer de los NIH. Si un paciente tiene cáncer de próstata, por ejemplo, puede encontrar un ensayo clínico allí mismo.

“No tenemos eso para las enfermedades pulmonares crónicas”, dijo. “Se necesitará un cambio sísmico en la forma en que operamos más allá del cáncer, pero creo que debería haber un ensayo clínico nacional o un instituto dedicado a estas enfermedades”.

Otro desafío es la escalabilidad (o capacidad para aplicarse a poblaciones grandes), dijo Catherine Brownstein, investigadora del Hospital de Niños de la Universidad de Harvard de Boston, que se especializa en enfermedades raras y huérfanas, incluyendo las enfermedades psiquiátricas. Incluso cuando se realizan pruebas genéticas, los resultados no siempre se tienen en cuenta adecuadamente.

“Hemos visto que muchas veces se administran medicamentos que causan un evento adverso a una familia, y se habían hecho las pruebas, pero se enterraron para que no se pudiera actuar en base a sus resultados-, es realmente frustrante”, Brownstein dijo en una entrevista telefónica.

Mientras que el avance de la medicina de precisión en el ámbito no oncológico enfrenta ciertos desafíos específicos para esas enfermedades, hay un desafío común: el reembolso.

“En cualquier sistema de salud, el desafío clave para la implementación real en la práctica clínica es el reembolso”, dijo Aurelie Deleforge, consultora de Bionest Partners de Nueva York, en una entrevista telefónica. “Históricamente, los financiadores no pensaban en las pruebas diagnósticas porque las que existían eran muy baratas, por ejemplo, US$30 para una prueba de inmunohistoquímica. Pero ahora el NGS cuesta alrededor de US$1.000”.

La directora gerente de Bionest, Rachel Laing, hizo eco a los comentarios de Deleforge. “Tendremos que resolver asuntos relacionados con el manejo de cosas como los diagnósticos complementarios, los precios y cómo garantizar el acceso”, dijo en la misma entrevista.

Otro desafío en el avance de la medicina de precisión es el puro conocimiento humano.

“Cuando se trata de cosas como [el sistema nervioso central] y otras áreas terapéuticas, todavía hay mucho que no sabemos sobre la evolución de la enfermedad y lo que la está impulsando”, dijo Rachel Laing, consultora de la consultora Bionest Partners, en un entrevista por telefono.”

El desafío más importante podría ser el dinero. En oncología, la inversión ha seguido a la ciencia. Por ejemplo, la mayoría de las inversiones y éxitos en las ciencias de la salud están en el campo de la oncología, escribió Jon Norris, Director Gerente de Silicon Valley Bank, en un correo electrónico. Entre las pruebas diagnósticas y otras herramientas relacionadas – el área más relevante para la medicina de precisión- la oncología sigue jugando un papel importante. En los últimos nueve meses, tres de las cuatro ofertas públicas iniciales de compañías que producen pruebas para el diagnóstico y otras herramientas relacionadas fueron de compañías que trabajan en el área de la oncología: Guardant Health, Personalis y Adaptive Biotechnologies.

“El dinero habla”, escribió Norris. “Los mercados son grandes y la mayoría de las veces se establecen acuerdos sobre las terapias y su reembolso. Esto lo convierte en un área fértil para la inversión que tienen riesgo”.