Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Fuera del contexto de un embarazo, el litio es el “estabilizador del estado de ánimo” de referencia para el tratamiento del trastorno bipolar [1]. Se sabe desde hace mucho tiempo que la ingesta de litio en las primeras etapas del embarazo expone al feto al riesgo de malformaciones cardiovasculares y, en particular, a la anomalía de Ebstein, una enfermedad cardíaca congénita muy rara [2-4].
¿Cuáles son los principales efectos adversos conocidos a corto y largo plazo de la exposición intrauterina al litio a finales de 2019? Para responder a esta pregunta, revisamos la evidencia disponible utilizando la metodología estándar de Prescrire.
Primer trimestre: casi duplica el riesgo de malformaciones graves
Los datos que se han obtenido en estudios con animales difieren, tanto entre estudios como entre especies. En general, las sales de litio han demostrado ser teratogénicas en ratas, cerdos y ratones, causando en particular: anomalías esqueléticas y paladar hendido; muerte embrionaria (en ratones); anomalías oculares (en ratas); y afectación de la fertilidad (en ratas macho) [2, 5-10].
Aproximadamente el doble de malformaciones graves. En cuanto a los datos en humanos, en 2018 se publicó un meta-análisis de seis cohortes procedentes de bases de datos norteamericanas, escandinavas, holandesas y británicas. Un total de 621 mujeres embarazadas estuvieron expuestas al litio durante el primer trimestre del embarazo entre 1997 y 2015 [3]. Se produjeron malformaciones graves en el 7,4% de los niños expuestos, frente al 4,3% de los niños en el grupo control, que constaba de unas 21.000 madres con trastorno bipolar o depresión no tratadas con litio (odds ratio 1,7; intervalo de confianza del 95% (IC95) 1,1 – 2,7). Las anomalías cardíacas congénitas graves parecieron ser más comunes con el litio (2,1% frente al 1,6%), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa, posiblemente debido a la baja potencia estadística. No se halló ningún vínculo entre la exposición al litio y la anomalía de Ebstein.
Tres estudios más antiguos con un total de aproximadamente 400 mujeres expuestas al litio durante el primer trimestre del embarazo no mostraron un aumento general del riesgo de malformaciones graves o de malformaciones cardíacas congénitas graves [5, 6, 8].
Riesgo planteado por dosis diarias superiores a 600 mg. En 2017, un estudio de cohortes, que utilizó datos procedentes de la base de datos del programa de seguro médico Medicaid de EE UU, comparó la aparición de malformaciones cardíacas congénitas en 663 niños expuestos al litio durante el primer trimestre del embarazo con 1,3 millones de niños no expuestos. Este estudio solo tuvo en cuenta los neonatos nacidos vivos. Por lo tanto, habría subestimado (hasta un grado desconocido) la verdadera incidencia de malformaciones cardíacas, al pasar por alto aquellos casos que finalizaron con un aborto espontáneo, muerte fetal intrauterina o interrupción electiva por una malformación congénita grave.
Se produjeron malformaciones cardíacas en el 2,4% de los niños con exposición intrauterina al litio, frente al 1,2% de los niños del grupo de control (tasa de riesgo ajustado 1,7; IC95: 1,0 – 2,7). El riesgo fue particularmente alto cuando la madre recibía tratamiento con más de 900 mg de litio al día (tasa de riesgo ajustado 3,2; IC95 1,5 – 7,0). Las malformaciones del ventrículo derecho, incluida la anomalía de Ebstein, fueron más frecuentes en el grupo del litio (tasa de riesgo ajustado 2,7; IC95: 1,0 – 7,1). Todos los casos de anomalía de Ebstein en el grupo de exposición se produjeron con dosis superiores a 600 mg al día [11].
Cerca del momento del parto: complicaciones
Las concentraciones séricas de litio en la madre y el feto son casi idénticas [2, 12]. El litio se elimina principalmente por vía renal. A menos que se ajuste la dosis de la madre, los niveles séricos de litio disminuyen durante el embarazo debido a un aumento del aclaramiento renal y poco después del parto vuelve a los niveles previos al embarazo [2, 5, 6]. Se ha sugerido que el litio debería reducirse o suspenderse cerca del momento del parto para proteger al recién nacido, pero apenas se han evaluado estas medidas [13, 14].
Después del primer trimestre: trastornos neurológicos, polihidramnios, etc. Los fetos expuestos al litio en el segundo y tercer trimestre del embarazo corren el riesgo de desarrollar efectos distintos al riesgo de malformaciones, como trastornos neurológicos, incluyendo convulsiones e hipotonía, arritmias, trastornos de la frecuencia cardíaca como bradicardia y trastornos tiroideos [2, 10, 15].
Se ha observado polihidramnios (exceso de líquido amniótico) debido a poliuria fetal y en el tercer trimestre diabetes insípida en fetos con niveles elevados de litio sérico [1,13,16].
Según el meta-análisis de 2018, unas 700 mujeres expuestas al litio durante el embarazo no presentaron un aumento del riesgo de pre-eclampsia, diabetes gestacional, parto prematuro o bajo peso al nacer. La hemorragia post-parto pareció más frecuente en las madres expuestas, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa [3]. Otros estudios han mostrado una mayor incidencia de macrosomía fetal (peso al nacer superior a 4 kg), parto prematuro y muerte perinatal entre los hijos de las mujeres tratadas con litio [3, 13, 16].
Concentración sérica materna de litio superior a 0,67 mmol/l: neonato en peligro. El litio tiene una semivida de eliminación plasmática más prolongada en neonatos que en adultos con una función renal normal: alrededor de 68 a 96 horas en los neonatos frente a entre 10 y 24 horas en los adultos [6]. Una concentración sérica materna de litio superior a 0,67 mmol/l en el momento del parto aumenta el riesgo de que el recién nacido sufra complicaciones neuromusculares y neurológicas y tenga que ingresar en una unidad de cuidados intensivos, y se asocia con estancias hospitalarias más prolongadas [13, 17].
Parece que el reingreso hospitalario durante el primer mes de vida es más frecuente tras la exposición intrauterina al litio [3].
Los efectos adversos neonatales de la exposición intrauterina al litio incluyen: cianosis, hipotonía, hipotermia, problemas de succión, dificultades para alimentarse, trastornos de la frecuencia y del ritmo cardíaco, trastornos tiroideos con o sin bocio, hepatomegalia, cardiomegalia, hemorragia gastrointestinal y convulsiones [1, 5 -7, 10, 15].
El litio se secreta en la leche materna y afecta a los bebés durante la lactancia [10].
Consecuencias a largo plazo: datos escasos
Una revisión sistemática identificó cuatro estudios de cohortes con un total de 117 niños con exposición intrauterina al litio (período de exposición no especificado), que recibieron seguimiento hasta una edad entre 5 y 15 años y fueron comparados con un grupo de control [13]. El desarrollo de los niños expuestos no difirió de forma significativa de los controles, según un análisis de los cuestionarios completados por los padres de los niños [13, 18].
Un único estudio de 15 niños de edades entre 3 y 15 años con exposición intrauterina al litio, en comparación con la población general, halló que los niños expuestos presentaban puntuaciones más bajas en los pruebas de inteligencia, incluyendo un niño con disfunción neurológica [13, 18].
En la práctica: considerar la posibilidad del embarazo para tomar las precauciones adecuadas
Dado que los efectos adversos del litio en el feto son tan graves, es recomendable advertir a las mujeres que podrían quedarse embarazadas, pero que no planean un embarazo en un futuro próximo, que utilicen métodos anticonceptivos. También se les debe informar que, en caso de embarazo, es preferible suspender el tratamiento durante todo el primer trimestre y tan pronto como sepan o sospechen que pueden estar embarazadas, para evitar la presencia del litio en el organismo durante la cardiogénesis. También es mejor suspender el tratamiento cerca del momento del parto para evitar efectos adversos en el neonato. Entre estos dos períodos, es importante realizar seguimiento de las concentraciones séricas de litio para determinar la dosis mínima efectiva y prevenir la deshidratación (en caso de vómitos, por ejemplo) [2, 13, 14]. Es importante informar a los profesionales sanitarios si el neonato ha estado expuesto al litio cerca del momento del parto para que pueda recibir un seguimiento adecuado.
En caso de exposición durante el primer trimestre está justificado la monitorización ecográfica para detectar anomalías cardíacas. Los “estabilizadores del estado de ánimo” utilizados en el tratamiento de la epilepsia también plantean problemas graves durante el embarazo [19].
Revisión producida de forma colectiva por el Equipo Editorial: sin conflictos de intereses
Búsqueda bibliográfica y metodología
Nuestra búsqueda bibliográfica, hasta el 4 de noviembre de 2019, se basó en el escrutinio prospectivo continuo de la literatura en la biblioteca Prescrire, la consulta sistemática de libros de referencia y páginas web (Briggs Drugs in Pregnancy and Lactation, 11th ed., Martindale The Complete Drug Reference y UpToDate), búsquedas sistemáticas en las bases de datos Reprotox, Shepard’s Catalog of Teratogenic Agents y TERIS, y consulta de las páginas web de la Agencia Francesa de Productos Sanitarios (ANSM), el Centro Francés de Referencia sobre Agentes Teratógenos (CRAT), la Agencia Europea del Medicamento (EMA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA).