Investigaciones

Etiquetas: Regulación, Vigilancia pos-comercialización, Farmacovigilancia, Alertas, Seguridad, FDA, EMA, TGA, Health Canada, REMs, Minimización de riesgos, Transparencia, Agencias reguladoras

Ya antes del evento del rofecoxib, los programas de farmacovigilancia habían generado críticas, y a partir de 2004 tanto la FDA como la EMA hicieron cambios regulatorios importantes, que posteriormente otras agencias regulatorias de alrededor del mundo han adoptado. Al utilizar el enfoque de “regulación a lo largo del ciclo del medicamento”, las agencias elaboran un plan de recopilación de datos y de minimización de riesgo antes de permitir la salida del producto al mercado, y utilizan una serie de estrategias para identificar, evaluar y responder a los riesgos emergentes, incluyendo la obligación de realizar estudios pos-comercialización y el establecimiento de condiciones más estrictas para su uso seguro (con la correspondiente comunicación a los prescriptores y usuarios). Este acercamiento ha acelerado la salida al mercado de medicamentos nuevos, pero su impacto en la seguridad de los productos comercializados ha suscitado preocupación. La FDA no ha podido demostrar que sus actividades pos-comercialización hayan disminuido la prevalencia de eventos adversos.

Los reguladores solo logran anticipar una pequeña proporción de los riesgos pos-comercialización antes de permitir la comercialización de un producto, y entre el 15% y el 30% de los medicamentos durante los 10-12 años pos-comercialización tienen que informar sobre sus efectos adversos graves o ser retirados del mercado. En este contexto, la comunicación entre los reguladores y los profesionales de la salud y con el público cobra especial importancia. Investigaciones previas han demostrado que EE UU, Europa, Canada y el Reino Unido emiten comunicaciones de seguridad diferentes. Estas cuatro agencias solo emitieron comunicaciones de seguridad para solo el 7% (40 de 573) de los riesgos de los medicamentos comercializados en los cuatro países o regiones.

No hay una definición estandardizada para este tipo de comunicaciones, pero suelen hacerse a través de boletines, comunicaciones dirigidas a los profesionales de la salud, comunicaciones de prensa o a través de anuncios en las páginas electrónicas. Además, las agencias reguladoras pueden exigir cambios al etiquetado/ficha técnica, otras actividades para minimizar el riesgo en el uso de esos productos (por ejemplo, el entrenamiento del personal de salud), o pueden solicitar la retirada del producto del mercado. A continuación, resumimos los puntos más importantes del artículo de Bhasale et al [1].

La Caja 1 incluye las variables que los investigadores tuvieron en cuenta al hacer su estudio:

Gobernanza de la seguridad pos-comercialización y minimización de riesgos
En ocasiones, cuando los que tienen que emitir alertas de seguridad son los mismos que autorizaron la comercialización del medicamento, puede haber cierta reticencia a admitir que tal vez se equivocaron. Otro problema frecuente es que las oficinas que aprueban los medicamentos nuevos suelen tener más prestigio y recursos que las responsables de la seguridad pos-comercialización.

FDA. La oficina de la FDA que aprueba los medicamentos nuevos es diferente de la que realiza la vigilancia pos-comercialización. Al aprobar un medicamento nuevo, se puede solicitar que se hagan estudios de pos-comercialización y/o intervenciones para mitigar el riesgo (IMR), que se conocen como programas REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy).

Las decisiones sobre la seguridad pos-comercialización las toma un grupo multidisciplinario compuesto por evaluadores de medicamentos nuevos, por responsables de la seguridad pos-comercialización, y por expertos en comunicación. Se optó por establecer un grupo multidisciplinario porque no todos evaluaban de igual manera los datos de seguridad pos-comercialización, pero una consecuencia de este enfoque es que no hay una oficina que se responsabilice de estas decisiones. La FDA también puede consultar con comités de expertos e invitar al público.

La oficina responsable de que se hagan los cambios al etiquetado/ficha técnica del medicamento es la misma que aprueba los medicamentos nuevos.

EMA. Desde 2012, la responsabilidad por la seguridad pos-comercialización recae sobre un Comité de Farmacovigilancia de Evaluacion de Riesgo (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee PRAC), que está compuesto por miembros de las agencias reguladoras de los países miembros, expertos y representantes de los consumidores y de los profesionales de la salud. Un miembro del PRAC hace de redactor para cada tema, con el apoyo de su agencia reguladora y de personal de la EMA. El PRAC hace recomendaciones a: el Comité de la EMA para los Medicamentos de Uso Humano (CHMP en inglés) en lo que concierne a los medicamentos aprobados a través del mecanismo central, y en el caso de los medicamentos aprobados por las agencias reguladoras nacionales al Grupo Coordinador para el Reconocimiento Mutuo y los Procesos Descentralizados (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralized Procedures).

El PRAC es responsable de todas las tareas de farmacovigilancia pos-comercialización, tanto si los productos se han aprobado por el proceso central como por el nacional o descentralizado. Tanto el PRAC como las agencias nacionales pueden identificar señales de riesgo para la salud pública y proponer una investigación. Las decisiones que toma el PRAC son vinculantes para todos los estados miembros; y las autoridades nacionales, además de detectar las señales de seguridad, son responsables de implementar los planes de gestión de riesgo y tienen que mantener los permisos de comercialización y las fichas técnicas actualizadas.

Las comunicaciones de seguridad las prepara la EMA, con apoyo del PRAC. La EMA se asegura de que las comunicaciones de seguridad sean consistentes en toda la Unión Europea, y las agencias nacionales son responsables de adaptarlas al contexto local y de desarrollar la estrategia nacional de comunicación.

La legislación europea permite las audiencias públicas, pero solo se hacen cuando los reguladores lo consideran importante.

La EMA tiene un repositorio de reacciones adversas que centraliza todas las señales de seguridad de la Unión Europea y del mundo, EudraVigilance.

Health Canada. En Health Canada, todos los temas relacionados con la vigilancia pos-comercialización y la comunicación de riesgos recaen en la Oficina de Productos Sanitarios Comercializados (Marketed Health Products Directorate); las oficinas responsables de actualizar las fichas técnicas son la Junta Directiva de Productos Terapéuticos (The Therapeutic Products Directorate) y la Junta Directiva de Terapias Biológicas y Genéticas (The Biologics and Genetic Therapies Directorate). La necesidad de coordinación entre las dos Juntas Directivas ha generado problemas de comunicación, y ha permitido que las empresas puedan decidir si se adhieren o no a las recomendaciones.

Health Canada organiza paneles de expertos para hablar de diferentes temas y puede incluir a miembros del público.

Therapeutic Goods Administration (TGA), la agencia reguladora de Australia tiene una oficina responsable de todas las funciones pre-comercialización y de hacer los cambios a la ficha técnica tras la comercialización del producto (Prescription Medicines Authorization), y otra que se encarga de la vigilancia pos-comercialización (Pharmacovigilance and Special Access Branch). La oficina responsable de la vigilancia pos-comercialización también provee asesoría y ayuda a establecer los planes de gestión de riesgo antes de autorizar la comercialización del producto, y supervisa su cumplimiento durante la fase de pos-comercialización.

La TGA cuenta con un Comité Asesor para las actividades pre y pos-comercialización, que incluye a un representante de los consumidores.

En resumen, la única agencia que tiene una agencia separada para tomar decisiones pos-comercialización es la EMA; y también es la única que incluye sistemáticamente al público en la gobernanza de la seguridad pos-comercialización.

Autoridad legal para emitir alertas pos-comercialización y el papel de la industria (Ver Cuadro 1).

FDA. La ley FDA Amendments de 2007 exige que la FDA mantenga una página web actualizada con las alertas de seguridad y los productos que se retiran del mercado. Las comunicaciones de seguridad van dirigidas a los profesionales de la salud y a los consumidores, y se diseminan a través de la página web, por correo electrónico y a través de los medios de comunicación social. Lo único que hace la industria es aportar datos. La FDA alerta a la industria 24 horas antes de emitir una alerta de seguridad.

Las Comunicaciones Directas de Seguridad a los Profesionales de la Salud (Direct Healthcare Professional Communications DHPC) están poco regulados. Las empresas pueden emitir DHPCs, pero la FDA solo les puede obligar a hacerlo si al aprobar el medicamento se estableció un plan para las IMRs. Solo las DHPCs relacionadas con un IMR se diseminan a través de la página web de la FDA.

EMA. La ley exige que la EMA ofrezca al público toda la información de seguridad que considere importante. La industria debe alertar a la EMA sobre su intención de emitir información de seguridad, y debe asegurar que la información es objetiva y no está sesgada.

El PRAC es responsable de los informes de seguridad que emite la EMA. La EMA los disemina en su página web y las agencias reguladoras nacionales pueden traducirlos, adaptarlos a su contexto y decidir cómo disemina la información, pero no pueden cambiar su contenido.

La EMA además publica los detalles del proceso de toma de decisiones.

Health Canada. Las leyes y regulaciones canadienses no describen como hay que hacer las comunicaciones pos-comercialización. La Ley Vanessa (Protecting Canadians from Unsafe Drugs Act of 2013) exige que la industria informe todas las medidas adaptadas por las agencias reguladoras del mundo, permite que Health Canada acceda a la información de seguridad que tiene cada una de las empresas farmacéuticas, y autoriza a Health Canada a retirar del mercado los productos que representen una amenaza para la salud pública. Esta ley no dice nada sobre las comunicaciones de seguridad.

Health Canada dice en sus guías que la industria farmacéutica es responsable de monitorear la seguridad de sus productos y diseminar la información de seguridad de forma oportuna y efectiva; sin embargo, no tiene forma de asegurar que lo hagan.

Health Canada emite las DHPCs y coloca la información en su página web.

TGA. La industria farmacéutica debe informar a la TGA sobre todos los problemas de seguridad de sus medicamentos, incluyendo todas las decisiones adoptadas por otras agencias reguladoras de alrededor del mundo.

No hay regulaciones ni leyes que obliguen a la TGA a supervisar las comunicaciones de seguridad pos-comercialización que escribe la industria, pero si hay discusiones informales. La TGA no disemina ninguna de las DHPCs que emite la industria ni las coloca en su página web.

La TGA adopta muchas de las regulaciones de la EMA, y puede hacerlo con o sin tener en cuenta las opiniones del público.

En resumen, la legislación y/o regulación de la FDA y la EMA responsabiliza a estas agencias de las comunicaciones de seguridad pos-comercialización. Health Canada no tiene obligación de hacerlo y TGA solo es parcialmente responsable. La FDA y la EMA son las únicas que tienen que regular las DHPCs que emite la industria.

Capacidad para emitir comunicaciones de riesgo y efectividad de la vigilancia
No se ha demostrado que las estrategias de minimización de riesgo que implementan los reguladores hayan servido para reducir el daño a los pacientes; y tampoco se sabe si las DHPCs y las alertas de seguridad pos-comercialización influyen en las prescripciones.

Las comunicaciones de seguridad podrían no tener el impacto deseado porque su diseminación es inapropiada o porque es difícil traducir la teoría a la práctica clínica.

La EMA es la única agencia reguladora que, además de informar a los pacientes y profesionales para que tomen mejores decisiones, aporta criterios para mejorar el comportamiento prescriptivo de los profesionales de la salud. Todas las agencias reguladoras menos la TGA han divulgado su plan estratégico para comunicar los riesgos.

La EMA ha elaborado guías sobre la comunicación de riesgos para los reguladores y la industria, incluyendo guías específicas para la comunicación de los riesgos de las vacunas y para los jóvenes. La FDA ha publicado guías para que tanto la FDA como la industria escriban las DHPCs, para emitir las comunicaciones de riesgo y para clasificar las preocupaciones de seguridad pos-comercialización. Health Canada ha elaborado guías y un templete para que la industria escriba las DHPCs; y ha creado una Junta Directiva de Productos de Salud Comercializados (Marketed Health Products Directorate). Después de una comunicación de riesgo, Health Canada puede solicitar más información o recomendar un plan de minimización de riesgos. La TGA cuenta con procesos, criterios, descripciones y templetes para todas las alertas regulatorias.

La EMA describe tanto en la regulación, como en las guías y en la estrategia, la forma en que evaluará el impacto de sus alertas de seguridad; y ha hecho evaluaciones. La FDA solo evalúa el impacto de las alertas que forman parte de las IMRs, y la ley exige que desarrolle alianzas fuertes con académicos y profesionales; al igual que la EMA ha estudiado la efectividad de las alertas de seguridad. Según esas evaluaciones, solo 7 de 49 IMR alcanzaron los objetivos de la FDA. La regulación de Health Canada no dice nada sobre las evaluaciones de efectividad, y aunque se publicó un marco de evaluación, no se sabe si lo han implementado. En Australia, ni la legislación ni las guías de la TGA describen como se evaluará la eficacia de las alertas de seguridad.

Transparencia
Muchos de los cambios que se han hecho en la información que se disemina sobre la seguridad pos-comercialización data del 2005, cuando se empezó a exigir mayor transparencia en la información. Se espera que la transparencia contribuya a aumentar la confianza en que las decisiones regulatorias responden al interés público.

La mayoría de las agencias permiten acceder a los informes espontáneos de reacciones adversas, pero otra información pos-comercialización, incluyendo los informes periódicos de actualizaciones de seguridad (PSUR) y los resultados de los estudios pos-comercialización que se realizan como condición para la comercialización no siempre están disponibles.

En Europa, el informe de evaluación de cada medicamento (European Public Assessment Report o EPAR) es un archivo de todos los documentos existentes para los medicamentos que se han aprobado. Además, el EPAR “Procedural steps after authorization” describe todos los cambios a la información del producto, cuando se hicieron, y las razones. La EMA también mantiene un registro de todos los estudios pos-comercialización.

La ley Vanessa de Canadá exige que el regulador informe sobre los estudios de seguridad pos-comercailización que exija o la información que solicite a las empresas. En este momento hay poca información disponible sobre las decisiones de pos-comercialización. Esta ley también permite que el regulador revele información comercial, si lo estima necesario para proteger la salud de los humanos.

El marco legal australiano permite la diseminación de información, pero se ha publicado poca información de seguridad pos-comercialización relacionada con la toma de decisiones, los cambios a la información para la prescripción, o con los planes de gestión de riesgos.

A modo de conclusión
Los autores concluyen que, entre estos cuatro reguladores, la estructura de gobernanza para la farmacovigilancia de la EMA es la más comprehensiva, porque el PRAC abarca todos los temas de seguridad del medicamento, incluyendo desde antes de su comercialización. También reconocen que por tratarse de una entidad supranacional no es comparable a los reguladores nacionales y dicen que no se sabe si esa estructura se traduce en mejores decisiones o en la mejor oportunidad de la toma de decisiones.

En cuando a los aspectos legales, la FDA y la EMA tienen autoridad para emitir sus propias alertas de seguridad. Estas dos agencias también tienen más injerencia en las DHPCs que emite la industria que Health Canada o la TGA. Sin embargo, ninguna agencia tiene un control completo de las DHPCs de la industria; los reguladores no pueden cambiar el léxico de la industria, y las discusiones entre la agencia y la industria pueden atrasar la diseminación de información.

Estas comunicaciones de riesgo son un arma de doble filo porque su objetivo es proteger a los consumidores, pero a la vez permiten que medicamentos peligrosos sigan en el mercado. En algunas circunstancias, los beneficios de estos medicamentos peligrosos pueden superar sus daños, pero hay ocasiones en que las advertencias no son suficientes para mitigar el daño.

EMA es la única agencia que además de informar trata de influir en el comportamiento de los prescriptores. Solo la FDA y la EMA exigen que la industria evalúe la efectividad de sus estrategias de minimización de riesgo, incluyendo sus comunicaciones, aunque no se han establecido umbrales para determinar los niveles de efectividad. Las pocas evaluaciones que se han hecho han demostrado que se trata de una tarea compleja, y todavía no se cuenta con estrategias claramente efectivas.

En general, las agencias diseminan más información sobre los procesos pre-comercialización que sobre las medidas que toman cuando los medicamentos ya están comercializados. Entre las agencias estudiadas, EMA es la más transparente. En todos los países y regiones, el marco legislativo permite mayor transparencia de información que el que las agencias están ejerciendo actualmente.

Se debería estudiar si las agencias han interiorizado la responsabilidad de proveer información de seguridad o si consideran que su misión principal es controlar las comunicaciones que emite la industria.