Según Peter Doshi, antes de otorgar la aprobación total a las vacunas contra la covid-19, la FDA debería exigir estudios adecuados y controlados, con seguimiento a largo plazo, y poner esa información a disposición de la sociedad.

El 28 de julio del 2021, Pfizer y BioNTech publicaron los resultados actualizados de la fase 3 de los ensayos clínicos en curso para sus vacunas contra la covid-19 [1]. La preimpresión se dio a conocer casi un año después de que comenzara el histórico ensayo clínico, y casi cuatro meses después de que las compañías anunciaran que estimaban que la eficacia de las vacunas era de “hasta seis meses” [2].

No hay datos de seguimiento 10 meses. Aunque la preimpresión es nueva, los resultados que informa no están actualizados. De hecho, el documento se basa en los datos obtenidos hasta la misma fecha de corte (13 de marzo de 2021) que el comunicado del 1 de abril, pues el resultado principal es idéntico: 91,3% (95% IC 89,0 a 93,2) de eficacia de la vacuna para prevenir la covid-19 sintomática “hasta los seis meses de seguimiento”.

La preimpresión de 20 páginas es importante porque representa el relato público más detallado del importantísimo informe con datos sobre el ensayo clínico que Pfizer presentó para solicitar a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos la primera “aprobación total” para una vacuna contra el coronavirus [3]. Merece ser analizada cuidadosamente.

El enorme problema de la “pérdida de inmunidad”
Desde finales del año pasado, escuchamos que las vacunas de Pfizer y Moderna tienen una “efectividad del 95%”, y que su eficacia es aún mayor para prevenir la enfermedad grave (“100% efectiva”, según afirma Moderna).

Sin importar lo que pensemos sobre estas afirmaciones de “efectividad del 95%” (en este blog expongo lo que pienso al respecto [4]), incluso los comentaristas que se muestran más optimistas han reconocido que medir la eficacia a los dos meses de haber administrado la dosis dice muy poco respecto a cuánto durará la inmunidad que produce la vacuna. William Gruber, vicepresidente senior de Pfizer y autor de la reciente preimpresión, dijo en diciembre al comité asesor de la FDA que “vamos a tener que prestar mucha atención a la durabilidad de la protección”.

Por supuesto, la mayor preocupación es que la eficacia disminuye con el tiempo. La “pérdida de eficacia” es un problema conocido de las vacunas contra la gripe [5]: algunos estudios muestran que después de tres meses su eficacia puede ser de cero, por lo que si se aplican en mayo ya no ofrecerían ninguna protección cuando llegue la “temporada de la gripe” unos meses después. Si la eficacia de las vacunas disminuye con el tiempo, la pregunta crucial es ¿cuál es el nivel de eficacia que la vacuna ofrecerá cuando la persona se exponga al virus? A diferencia de las vacunas contra el covid, la eficacia de las vacunas contra la gripe se mide durante la temporada de gripe, no meses después [6].

Por eso llamaron mi atención los informes recientes del Ministerio de Salud de Israel. A principios de julio [7], informaron que la eficacia para prevenir la infección y la enfermedad sintomática “cayó a 64%”. A finales de Julio había caído a 39% en los lugares en los que la variante Delta era la predominante [8]. Eso es muy bajo. Para ponerlo en contexto, la FDA espera que la eficacia de una vacuna sea de por lo menos 50% para darle su aprobación [9].

Ahora en Israel, donde se utilizó casi exclusivamente la vacuna de Pfizer, se ha comenzado a administrar una tercera dosis de “refuerzo” para todos los adultos mayores de 40. Y, a partir del 20 de septiembre de 2021, EE UU planea hacer lo mismo con todos los adultos con vacunación completa que hayan recibido la segunda dosis hace ocho meses.

Tal vez la variante Delta no sea la culpable
Vean la preimpresión de Pfizer. Al ser un RCT (Randomized Controlled Trial) [Ensayos clínicos controlados y aleatorizados] que presenta datos de “hasta seis meses de seguimiento”, es importante notar que la pérdida de inmunidad ya se podía ver en los datos presentados hasta la fecha de corte del 13 de marzo de 2021.

Según escribe el autor del estudio [1], “desde el pico tras la segunda dosis, la eficacia de la vacuna (VE [vaccine efficacy]) va descendiendo”. De 96% a 90% (a partir de los dos a <4 meses), luego a 84% (IC 95% 75 a 90) “desde los cuatro meses hasta la fecha de corte para reunir los datos”, que, según mis cálculos (vea la nota al final del escrito), fue alrededor de un mes después.

Pero, aunque Pfizer ya contaba con esta información adicional en abril, no se publicó sino hasta finales de julio. Y es difícil imaginar cómo la variante Delta podría jugar algún papel en esto, ya que el 77% de los participantes del ensayo clínico eran de EE UU [10], y la variante Delta no se estableció en ese país sino hasta meses después de la fecha de corte para reunir datos.

La pérdida de eficacia podría ser más que un inconveniente menor; puede alterar de manera dramática el cálculo del balance riesgo-beneficio. Y, cualquiera que sea la causa—las propiedades intrínsecas de la vacuna, la circulación de variantes nuevas, una combinación de las dos, o algún otro factor—lo importante es que las vacunas sean efectivas.

Hasta que haya nuevos ensayos clínicos que demuestren que los refuerzos elevan la eficacia por sobre el 50% sin aumentar la posibilidad de sufrir eventos adversos, no es posible saber si la serie de dos dosis siquiera podría cumplir con los requisitos para recibir la aprobación de la FDA después de seis o nueve meses.

La preimpresión a los “seis meses” basada en el 7% de los participantes que seguían estando enmascarados a los seis meses

El último punto de eficacia que se informa en la preimpresión de Pfizer es “desde los cuatro meses hasta la fecha límite para reunir datos”. El intervalo de confianza es mayor que en los puntos anteriores ya que solo la mitad de los participantes del ensayo clínico (53%) llegaron a la marca de los cuatro meses, y el seguimiento medio es de alrededor de 4,4 meses (vea la nota).

Todo esto sucedió porque, desde diciembre del año pasado, Pfizer permitió el desenmascaramiento de todos los participantes del ensayo clínico y también que quienes habían recibido el placebo recibieran la vacuna [11]. Para el 13 de marzo del 2021 (fecha de corte para reunir datos), se desenmascaró a 93% de los participantes del ensayo clínico (41,128 de 44,060), y así pasaron a formar parte del “seguimiento abierto”. (Lo mismo sucedió con Moderna: para mediados de abril, 98% de quienes habían recibido el placebo ya se habían vacunado [12].)

A pesar de que el título de la preimpresión hacía referencia a “seis meses de seguridad y eficacia”, el documento solo da cuenta de una eficacia que perdura “hasta los seis meses”, pero no a partir de los seis meses. Esta no es una cuestión de semántica, ya que sucede que solo el 7% de los participantes del ensayo clínico llegaron enmascarados a los seis meses de seguimiento (“se dio seguimiento durante ≥6 meses después de la segunda dosis al 8% de los que recibieron BNT162b2 y 6% de los que recibieron el placebo”) Así que, a pesar de que la preimpresión se conoció un año después de que comenzara el ensayo clínico, no brinda datos sobre la eficacia de la vacuna después de esos seis meses, que es el período en el que Israel afirma que la eficacia de la vacuna ha caído a 39%.

Es difícil imaginar que <10% de los participantes del ensayo que permanecieron enmascarados a los seis meses (que supuestamente eran menos después del 13 de marzo de 2021) pueda ser una muestra válida o confiable para producir nuevos resultados. Y la preimpresión no informa de ninguna comparación demográfica que justifique futuros análisis.

Enfermedad grave
EE UU está inundado de noticias sobre el aumento de casos de la variante Delta, incluso entre las personas con “vacunación completa”, por lo que se comienza a cuestionar el perfil de eficacia de las vacunas. Pero algunos comentaristas médicos promueven un mensaje alentador. El anterior comisionado de la FDA, Scott Gottlieb, quien está en la junta directiva de Pfizer, dijo: “Recuerden, la premisa original detrás de estas vacunas era [sic] que reducirían significativamente el riesgo de muerte, de enfermedad grave y de hospitalización. Y esos fueron los datos que se obtuvieron de los primeros ensayos clínicos”.

Aún así, los ensayos clínicos no se diseñaron para estudiar los casos de enfermedad grave [13]. La compañía misma caracterizó los datos sobre los criterios de valoración de la “enfermedad grave por covid-19” que apoyaron la EUA (Autorización de Uso de Emergencia) [Emergency Use Authorization] de Pfizer, como “evidencia preliminar” [14]. No se informaron casos de ingresos hospitalarios, y hubo cero muertes por covid.

En la preimpresión, se informó sobre la alta eficacia para prevenir la “enfermedad grave por covid-19” en base a el período de seguimiento (1 evento en el grupo vacunado vs 30 en el grupo placebo), pero no se informó sobre la cantidad de ingresos hospitalarios, por lo que no sabemos cuáles de esos pacientes estuvieron tan enfermos como para requerir atención hospitalaria, en el caso de que los haya habido. (En el ensayo clínico de Moderna, los datos del año pasado mostraron que, en los casos de “enfermedad grave por covid-19”, 21 de 30 no requirieron atención hospitalaria; Cuadro S14 en el documento original).

Y hay muy pocos datos para sacar conclusiones sobre la prevención de la muerte por covid-19 —un total de 3 muertes relacionadas con la covid-19 (una en el grupo de la vacuna, 2 en el grupo de placebo) [1]. Hubo un total de 29 muertes durante el seguimiento antes de abrir el ciego (15 en el grupo de la vacuna, 14 en el grupo del placebo).

Sin embargo, la pregunta crucial es si la pérdida de eficacia que se ve en los resultados finales de los criterios primarios de valoración también se aplica a la eficacia que tienen para prevenir la enfermedad grave. Desafortunadamente, la nueva preimpresión de Pfizer no informa los resultados de una manera que permita evaluar esta pregunta.

¿La aprobación es inminente sin tener transparencia en los datos, o incluso, sin una reunión del comité asesor?
El diciembre pasado, con muy pocos datos, la FDA le otorgó a la vacuna de Pfizer una EUA, y así permitió que todos los estadounidenses que quisieran recibirla pudieran acceder a ella. Envió un mensaje claro sobre la capacidad de la FDA para responder a la enorme demanda de vacunas sin ceder en la parte científica. Tendrían que cumplir con más requisitos para recibir la “aprobación total”.

Y aquí estamos, con la FDA supuestamente a punto de otorgarle un permiso de comercialización a los 13 meses del importantísimo ensayo clínico de dos años de duración, que aún está en curso y no ha provisto datos desde el 13 de marzo de 2021, sin poder probar su eficacia a los seis meses por el desenmascaramiento, con evidencia de que ha disminuido la protección independientemente de la variante Delta, y con muy poca información sobre su seguridad. (La preimpresión informa “disminución del apetito, letargia, astenia, malestar, sudores nocturnos e hiperhidrosis son nuevos eventos adversos que se pueden atribuir a BNT162b2 y no se habían identificado en informes anteriores”, pero no provee cuadros que muestren con qué frecuencia ocurren estos u otros eventos adversos).

No ayuda el hecho de que la FDA ahora afirme que no reunirá a su comité asesor para discutir los datos antes de aprobar la vacuna de Pfizer. (El pasado agosto, para abordar el problema de quienes dudan en vacunarse, la agencia se “había comprometido a utilizar un comité asesor compuesto por expertos independientes para asegurarse de que las deliberaciones sobre la autorización o la licencia serían transparentes y se informaría a la sociedad”.)

Antes de la preimpresión, un grupo de alrededor de 30 médicos, científicos, defensores de los pacientes y yo compartíamos el mismo punto de vista, aún existían demasiadas preguntas abiertas sobre las vacunas contra el covid-19 como para que se pudiera aprobar alguna este año [15]. Desafortunadamente, la preimpresión ha contestado muy pocas de esas preguntas y ha hecho surgir algunas nuevas. Reitero nuestro llamado: “desaceleren y pongan en orden los hechos científicos; no hay ninguna razón legítima por la que apurarse a otorgar una licencia para una vacuna contra el coronavirus”.

La FDA debería exigir a las compañías que completen los dos años de seguimiento, como se había planeado al principio (aún si no se incluye a un grupo de placebo; se puede aprender mucho sobre la seguridad). Deberían exigir estudios controlados y adecuados que utilicen los resultados de los pacientes, entre la gran cantidad de personas que se han recuperado del covid. Y los reguladores deberían reforzar la confianza de la sociedad ayudando a garantizar que todas las personas tengan acceso a los datos subyacentes.

Peter Doshi, jefe editorial, The BMJ.
Intereses contrapuestos: Ayudé a organizar la Coalition Advocating for Adequately Licensed Medicines [Coalición en Defensa de los Medicamentos con Licencia Adecuada] (CAALM), que ha solicitado formalmente a la FDA que se abstenga de dar aprobación total para cualquier vacuna contra la covid-19 este año (docket FDA-2021-P-0786). La lista completa de los intereses en conflicto está disponible aquí https://www.bmj.com/about-bmj/editorial-staff/peter-doshi. Los puntos de vista y opiniones expresados aquí son míos y no reflejan necesariamente la política oficial o la postura de la Universidad de Maryland.