El 30 de septiembre de 2021, la FDA anunció su guía final titulada Interpreting Sameness of Gene Therapy Products under the Orphan Drug Regulations (“Interpretación de la Similitud de los Productos de Terapia Génica en virtud de las Regulaciones sobre Medicamentos Huérfanos” disponible en https://www.fda.gov/media/134731/download). Esta guía final corresponde al borrador de guía que compartió la agencia en enero de 2020 y proporciona la perspectiva actual de la FDA sobre ciertos criterios que ayudan a determinar la similitud de los productos de terapia génica humana para fines de designación de los medicamentos huérfanos y para otorgar los periodos de exclusividad correspondientes. En el aviso del Registro Federal que anuncia la guía final, la FDA señaló que los comentarios sobre el borrador de la guía “generalmente apoyaban la estrategia descrita”. La FDA consideró estos comentarios y solicitudes de aclaraciones adicionales y los incorporó en la versión final de la guía, “agregando aclaraciones y ejemplos, según fuera factible”.

Antecedentes
La Ley de Medicamentos Huérfanos (Orphan Drug Act) busca incentivar el desarrollo de medicamentos para enfermedades raras, que esta Ley como aquellas que afectan a menos de 200.000 personas en EE UU. Los incentivos incluyen un crédito fiscal del 25% sobre los gastos aplicables de investigación y desarrollo, exención de tarifas de usuario al presentar solicitudes a la FDA y la posibilidad de obtener un período de siete años de exclusividad por tratarse de un medicamento huérfano para la indicación aprobada. Los fabricantes deben solicitar y obtener la designación antes de ser elegibles para recibir estos incentivos.

Cuando la FDA otorgue el permiso de comercialización a un medicamento huérfano para un uso o indicación relacionado con la enfermedad o condición que los hace meritorios de esa designación, la FDA determinará si el medicamento es elegible para recibir la exclusividad de medicamento huérfano. La exclusividad de los medicamentos huérfanos es específica para el producto y la indicación, lo que significa que la FDA no puede aprobar un medicamento que contenga la misma fracción activa para el mismo uso o indicación durante el período de exclusividad de comercialización.

La FDA utiliza diferentes criterios para determinar la similitud de los fármacos de moléculas pequeñas y macromoléculas [1]. La FDA define “el mismo medicamento” para los medicamentos macromoléculas como “un medicamento que contiene las mismas principales características estructurales moleculares (pero no necesariamente todas las mismas características estructurales) y tiene las mismas indicaciones que un medicamento previamente aprobado, excepto que, si se puede demostrar que el fármaco posterior es clínicamente superior, no se considerará el mismo fármaco” [2].

Si un patrocinador solicita la designación de medicamento huérfano para un medicamento que es el mismo que un medicamento ya aprobado para el mismo uso o indicación, el patrocinador debe proporcionar una hipótesis plausible de que su medicamento es clínicamente superior al medicamento ya aprobado. La designación como clínicamente superior se basa en una mayor eficacia, seguridad o una contribución importante a la atención del paciente. Para recibir la exclusividad de mercado de siete años, un patrocinador debe demostrar que su producto es clínicamente superior.

Interpretación de la similitud de los productos de terapia génica
Los productos de terapia génica humana pueden calificar para la designación de medicamento huérfano si tienen como objetivo tratar una enfermedad o afección rara y el patrocinador establece una base suficiente para esperar que el medicamento sea eficaz en el tratamiento de la enfermedad rara. Las regulaciones existentes no describen cómo la definición de “mismo medicamento” se aplica específicamente a los productos de terapia génica para que reciban la designación de medicamentos huérfanos y exclusividad correspondiente. Al igual que borrador de la guía de enero de 2020, la guía final de la FDA ofrece una idea de cómo se aplican los criterios de “igualdad” a las terapias genéticas.

Suponiendo que dos productos de terapia génica son para al mismo uso o indicación, al determinar su “similitud” la FDA considerará las “principales características estructurales moleculares” de los productos de terapia génica. En la guía final, la FDA declara su intención de “considerar en general ciertas características clave, como los transgenes y los vectores utilizados en productos de terapia génica, como ‘principales características estructurales moleculares’ según esta regulación”. Sin embargo, la FDA no tiene la intención de clasificar dos productos de terapia génica como diferentes basándose únicamente en diferencias menores en los transgenes y / o vectores, y determinará si las diferencias son diferencias menores caso por caso.

En el caso de dos productos de terapia génica con el mismo uso o indicación, si los productos expresan diferentes transgenes, la FDA tiene la intención de considerarlos como medicamentos diferentes porque no contendrán las mismas principales características estructurales de las moléculas. Independientemente de que los dos productos de terapia génica en cuestión tengan o utilicen el mismo vector. La FDA también tiene la intención de considerar que los vectores de un grupo viral diferente son diferentes a efectos de determinar la “similitud”. Además, la FDA aclaró en la guía final que considerará dos productos de terapia génica del mismo grupo viral como diferentes “cuando las diferencias entre los vectores afecten a factores como el tropismo, evitar la respuesta inmune o la posible mutagénesis de inserción”. La FDA tiene la intención de determinar caso por caso si las variantes de un vector del mismo grupo viral son iguales o diferentes.

Cuando dos productos de terapia génica expresen el mismo transgén y tengan o utilicen el mismo vector, al determinar su “similitud”, la FDA también puede considerar características adicionales del producto final, como elementos reguladores (por ejemplo, promotores o potenciadores). En estos casos, la FDA generalmente tiene la intención de determinar la “similitud” de los productos de terapia génica caso por caso.

[1] 21 CFR 316.3(b)(14).
[2] 21 CFR 316.3(b)(14)(ii).