EE UU y Canadá

Según se anuncia, el medicamento reduce los niveles en sangre de una enzima llamada fosfatasa alcalina, y eso debería indicar que su colangitis biliar primaria, una enfermedad autoinmune, está sanando. Pero según Han “nadie sabe con certeza” si los niveles más bajos de enzimas logran que esos pacientes no desarrollen cáncer de hígado o cirrosis a largo plazo.

“No tengo idea si el medicamento los mejorará”, dijo. “Podríamos tardar 10, 20 o 30 años en saberlo”. Ocaliva (ácido obeticólico) recibió la aprobación acelerada de la FDA, un proceso establecido hace 30 años que permite que se aprueben los tratamientos prometedores de las empresas farmacéuticas sin haber demostrado eficacia. Se ha convertido en una vía de aprobación habitual: supuso 14 de las 50 aprobaciones de nuevos fármacos en 2021, frente a cuatro de 59 en 2018 [1].

Cuando la FDA aprueba un medicamento por una vía acelerada, la FDA se suele basar en un “marcador indirecto o subrogado” de eficacia, por ejemplo: la reducción de la carga viral en los pacientes con VIH o la reducción del tamaño del tumor en los pacientes con cáncer. El debate se centra en la validez de estas variables indirectas y en algunos medicamentos.

“Si dispone de un fármaco revolucionario no se necesitan marcadores sustitutos para demostrarlo. Si es eficaz, los pacientes sobrevivirán más tiempo”, afirmó el Dr. Aaron Mitchell, oncólogo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center. El proceso de aprobación acelerada es una de las razones por las que “estamos comercializando muchos medicamentos con eficacia marginal, no clínicamente significativa y más caros, dijo.”

Muchos de los aproximadamente 100.000 estadounidenses con colangitis biliar primaria -la mayoría mujeres- tenían pocas opciones de tratamiento. Su testimonio en las reuniones de la FDA y en los foros en línea, impulsó la aprobación de Ocaliva por la FDA en 2016. Su precio de lista es US$100.000 anuales.

Después de que Sarah Jane Kiley, hermana de Deborah Sobel, muriera a sus 47 años en 2006 por complicaciones hepáticas, Sobel se reunió con congresistas y banqueros para que apoyaran el medicamento y a su productor, Intercept Pharmaceuticals. Aunque el ensayo requerido para la aprobación acelerada era demasiado corto para mostrar una mejora a largo plazo, el medicamento redujo los niveles de fosfatasa alcalina en muchos de los pacientes que lo toleraron, otros no soportaron los efectos secundarios.

Sobel, que padece la misma enfermedad, empezó a tomar Ocaliva hace seis años. Según su último escáner hepático “parece haber retrasado algunos daños”, dijo Sobel, de 67 años, de Naperville (Illinois). “No puedo atribuirlo al fármaco, pero lo tomo religiosamente”.

El perfil de Ocaliva es típico del programa de aprobación acelerada de la FDA. En 2019, fue el séptimo medicamento por monto de gasto para Medicare -unos US$54 millones- entre todos los productos aprobados para este programa que inició en 1992 [2]. Ese mismo año, el Congreso aprobó la Ley de tarifas de usuarios de medicamentos de venta con receta (Prescription Drug User Fee Act, o PDUFA), que obliga a la industria farmacéutica a pagar tarifas de usuario para ayudar a financiar el proceso de aprobación de medicamentos por parte de la FDA.

La importancia de estas tarifas ha aumentado mucho, representan US$2.900 millones, y el presupuesto total de la agencia para 2022 es de US$6.500 millones [3]. Esa cantidad representa dos tercios del presupuesto para la regulación de medicamentos, y el salario de al menos el 40% de los 18.000 empleados de la FDA. En los últimos años, las empresas han pagado entre US$2,5 y US$3 millones por cada solicitud de aprobación de medicamento que revisa la FDA [4].

En la mayoría de los casos, tras recibir la aprobación acelerada las empresas deben presentar datos adicionales para demostrar que el medicamento es eficaz.

Algunos marcadores indirectos son mejores que otros. En 2021 se criticó mucho a la agencia cuando aprobó Aduhelm para el Alzheimer basándose en que disolvía los cúmulos de placas amiloides del cerebro [5]. A pesar de esto, la mayoría de los pacientes en las primeras fases de Alzheimer no mejoraron, y más de un tercio sufrió inflamación cerebral [6], un efecto secundario aterrador y doloroso.

Cuando la FDA aprobó Ocaliva, exigió que Intercept hiciera otro ensayo clínico para demostrar su beneficio. Sin embargo, en 2021 la empresa detuvo el ensayo, alegando que no podía inscribir a suficientes pacientes [7]. Hasta ese momento, no había mostrado beneficio clínico. Ahora, Intercept pide a la FDA que acepte una combinación de pruebas, incluyendo estudios que, según dice, muestran que los pacientes que tomaron el fármaco tuvieron mejores resultados que los “controles externos”, es decir, que los pacientes que según las historias clínicas habrían sido aptos para recibir Ocaliva pero no lo hicieron [8].

La FDA ya utiliza esta “evidencia de la práctica clínica o real-world evidence” para las revisiones de seguridad posteriores a la comercialización de medicamentos, vacunas y dispositivos médicos. Pero cuando se trata de medicamentos, las historias clínicas que se utilizan rutinariamente en la práctica médica suelen incluir errores y, por lo general, no pueden sustituir a la rigurosa evidencia que procede de los ensayos clínicos controlados aleatorizados [9].

Política nacida de la impaciencia
La impaciencia -de las empresas farmacéuticas, los inversores, los pacientes y los políticos- creó las tarifas de usuario y la vía de aprobación acelerada, y esa impaciencia por contar con beneficios y curas, alimenta ambos programas.

A finales de los 80 y principios de los 90, la FDA estaba sometida a enorme presión. El sida estaba causando estragos entre la comunidad gay, y los activistas realizaron muertes simbólicas en la oficina central de la FDA para exigir la aprobación de medicamentos nuevos [10]. Mientras tanto, los grupos conservadores, frustrados porque las aprobaciones podían tardar tres años o más, debatían cómo cambiar los estatutos de la FDA para que aprobara los medicamentos tras revisiones superfluas [11]. En general, los demócratas eran escépticos respecto a la imposición de tarifas de usuario a la industria, y muchos lo siguen siendo. El senador Bernie Sanders (I-Vt.) dijo, durante un debate en junio, que las empresas farmacéuticas podrían estar “cobrando precios escandalosos” porque una gran parte del presupuesto de la FDA “no proviene de los contribuyentes que quieren más acceso a los medicamentos de venta con receta, sino de la propia industria farmacéutica”.

Las tarifas de usuario surgieron cuando el entonces comisionado de la FDA, David Kessler, y el líder de la industria, Gerald Mossinghoff, acordaron que las empresas pagarían sumas que se destinarían a que la agencia modernizara sus prácticas, contratara a más personal y estableciera plazos para sus revisiones [12].

El impacto fue inmediato. Los medicamentos contra el sida fueron el primer gran éxito a partir de 1995, y el VIH dejo de ser una sentencia de muerte para convertirse en una enfermedad crónica controlable [13].

Una de las vías por las que las tarifas de usuario aceleraron las revisiones es ampliando la comunicación entre los miembros de la industria y la FDA. Antes, “era bastante difícil conseguir una reunión con la FDA”, dijo el Dr. John Jenkins, que durante 25 años fue un alto funcionario de la agencia y ahora es consultor de la industria. En 2019, la FDA tenía más de 3.000 reuniones anuales con la industria farmacéutica. Esto ha cambiado drásticamente la forma en que las empresas operan dijo, porque tienen más certeza de que están recolectando los datos que la FDA necesita cuando hace sus revisiones.

Aunque los productos que regula la FDA representan aproximadamente una quinta parte de cada dólar que gastan los consumidores estadounidenses [14], el Congreso nunca ha tenido interés en aumentar significativamente el presupuesto de la agencia, por lo que cada cinco años hay que renovar las tarifas de usuario. Este es su año. Los acuerdos sobre las tarifas de usuario [15] -uno para cada clase de medicamentos -de marca, genéricos y de venta libre-, así como para los medicamentos para animales, los productos biológicos y los dispositivos médicos- están repletos de nuevos programas, ajustes de los antiguos, plazos regulatorios y otros elementos que se negocian entre la FDA y la industria, además, el Congreso incorpora sus prioridades al proyecto de ley que las autoriza.

Los acuerdos de tarifas se negocian a puerta cerrada: los funcionarios de la industria y la FDA se reunieron más de 100 veces para preparar los acuerdos de 2022. Al menos dos negociadores de la industria eran antiguos funcionarios de la FDA, y el Dr. Peter Stein, el principal negociador de la FDA, es un veterano de Merck y Janssen que llegó a la FDA en 2016. La FDA celebró seis audiencias públicas sobre los acuerdos [16], aunque luego anunció que no tenía intención de incorporar ni un solo cambio [17].

El proyecto de ley se estancó durante el verano debido a desacuerdos sobre las cláusulas que afectan a los medicamentos genéricos, las pruebas de laboratorio, los suplementos dietéticos y la aprobación acelerada. La versión final del proyecto de ley, que forma parte de la aprobación de un gasto provisional para evitar que deje de funcionar el gobierno [18], eliminó la parte que habría dificultado que los productos aprobados por la vía acelerada que no presenten pruebas de eficacia en el momento oportuno permanezcan en el mercado [19]. Stephen Ubl, presidente del grupo Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, o PhRMA, calificó el proyecto como “una victoria para los pacientes, la innovación biofarmacéutica y la previsibilidad normativa”.

Me siento dividido
Los pacientes que utilizan Ocaliva y los médicos que lo prescriben suelen estar agradecidos por tener el medicamento, aunque algunos médicos entrevistados para este artículo dijeron que no lo recetarían. El fármaco puede afectar gravemente a los pacientes que ya padecen cirrosis hepática y producir efectos secundarios, como un fuerte picor. Pero algunos médicos creen que podría retrasar el daño hepático, especialmente en aquellos pacientes que no toleran o no se benefician del Ursodiol (ácido ursodesoxicólico), el otro tratamiento principal para la colangitis biliar primaria que es más barato. Y algunos médicos que han estudiado Ocaliva creen que el medicamento puede enlentecer el daño hepático.

“Me siento dividido al respecto”, dijo el Dr. Renumathy Dhanasekaran, profesor adjunto de gastroenterología y hepatología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford. “Como científico, el proceso de aprobación acelerada me preocupa, pero como médico que trata a pacientes con una enfermedad muy difícil, resulta atractivo tener algunos de estos medicamentos disponibles más rápidamente”.

Aunque la aprobación definitiva de Ocaliva para la colangitis biliar primaria está pendiente, Intercept busca un mercado más amplio y lucrativo para el fármaco: los 13 millones de estadounidenses que padecen esteatohepatitis no alcohólica, o EHNA, una variante de la enfermedad del hígado graso [20] cuyo único tratamiento actual es la pérdida radical de peso. Se espera que la FDA se pronuncie sobre esa solicitud en 2023.

Ocaliva y Aduhelm no son los únicos medicamentos aprobados por la vía acelerada con beneficios inciertos a largo plazo. Según un estudio de 2019 [21] del que es coautor el Dr. Bishal Gyawali, profesor asociado de oncología médica y salud pública en Queen’s University en Canadá, solo una quinta parte de los medicamentos contra el cáncer que fueron aprobados por la vía acelerada mejoraron la sobrevida en comparación con los tratamientos comparadores.

El sector de oncológica de la FDA ha intentado retirar del mercado a los fármacos ineficaces que obtuvieron la aprobación acelerada [22], y dice que podría empezar a exigir que las empresas empiecen los ensayos confirmatorios antes de otorgar la aprobación acelerada [23]. Pero por ahora, muchos medicamentos con beneficios inciertos sobre la supervivencia siguen en el mercado, por ejemplo, Ibrance (palbociclib), un fármaco oral para tratar el cáncer de mama que en los últimos años ha aportado a Pfizer casi US$5.000 millones en ingresos anuales.

La FDA aprobó Ibrance para el cáncer de mama en 2015, después de que un estudio demostrara que ralentizaba la progresión del tumor durante un año más que los inhibidores de aromatasa [24], el estándar de atención de ese momento. Pfizer obtuvo la aprobación final tras presentar los resultados de un ensayo confirmatorio [25], aunque según estudios posteriores, el menor crecimiento tumoral no se tradujo en mayor supervivencia para los pacientes que tomaron Ibrance [26].

Aun así, dado que continuamente salen al mercado nuevos medicamentos contra el cáncer, está bien que la FDA apruebe los medicamentos nuevos que son prometedores aunque sus beneficios sean incrementales, señaló el Dr. Matthew Goetz, especialista en cáncer de mama de la Clínica Mayo.

“Todos estábamos entusiasmados con Ibrance cuando salió al mercado”, dijo. “Era un fármaco oral, muy bien tolerado, y retrasaba el tiempo antes de que el paciente necesitara quimioterapia”.

Gyawali, otro experto en cáncer de mama dijo que ha tratado a sus pacientes con Ibrance. “Muchos oncólogos estarían de acuerdo en que es una buena opción”.

Nota de Salud y Fármacos. Un artículo publicado en el New York Times hace un análisis del programa de aprobaciones aceleradas, a continuación, los puntos más importantes [1]:

El programa de tarifas del usuario logra que la industria farmacéutica financie alrededor del 75% de la división de medicamentos de la FDA (el año pasado la industria contribuyó unos US$1.100 millones a la financiación de esa oficina).

Para negociar el programa de las tarifas de usuario, la FDA no habla con los miembros del Congreso ni con los funcionarios de la Casa Blanca, sino que participa en docenas de reuniones con representantes de las gigantescas empresas farmacéuticas cuyos productos regula.

Los defensores de los pacientes y los médicos dicen que las tarifas han permitido que la industria haya ido debilitando el proceso de aprobación, que tiene como objetivo que los medicamentos sean seguros y eficaces. Es un programa que logra que cada cinco años la FDA pregunte a la industria: ‘¿Qué podemos hacer para conseguir este dinero? “Así que la industria, en cierto sentido, se está regulando a sí misma”, dijo el Senador Bernie Sanders el 14 de junio durante una audiencia del Comité de Salud, Educación, Trabajo y Pensiones del Senado. “Puede tener sentido para alguien – pero no para mí”.

Incluso el Dr. Robert Califf, comisionado de la FDA, reconoció en una sesión informativa este verano que el programa no era ideal. “Filosóficamente, me gustaría que el contribuyente pagara todo el presupuesto de la FDA y que no hubiera cuotas de usuario”, dijo. En cambio, el Dr. Peter Marks, director de la división de vacunas y terapia génica de la agencia declaró en abril, ante una comisión del Senado que el proceso de las tasas de usuario había “revolucionado” el proceso de aprobación de medicamentos de la FDA. “No es un eufemismo decir que hay muchas personas con nosotros hoy que no estarían aquí sin el programa, que ha reformado drásticamente el desarrollo y la aprobación de medicamentos en EE UU”, dijo el Dr. Marks.

El Dr. Aaron Mitchell, oncólogo e investigador del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering, escribió que los cambios en la política del programa de tarifas habían “favorecido a la industria al reducir los estándares regulatorios, acortando los tiempos de aprobación y aumentando la participación de la industria en la toma de decisiones de la FDA”. Dijo que le sorprendió que las negociaciones sobre las tasas de usuario en 1997 acabaran reduciendo el número de ensayos clínicos que se requieren para la aprobación de medicamentos a uno, cuando desde hacía mucho tiempo la norma exigía dos. También dijo que era notable que la ley de tarifas de usuario de 2012 permitiera “menos ensayos clínicos, más pequeños o más cortos” para las terapias para condiciones que amenazan la vida. “Cuanto más rápido se apresure la aprobación y menos evidencia clínica se requiera”, dijo el Dr. Mitchell, “mayores son las posibilidades de que se pase por alto algo” que podría perjudicar a los pacientes.

Los grupos industriales PhRMA, AdvaMed y BIO, que representa a la industria de la biotecnología, han señalado el valor del programa para garantizar que la FDA cuente con el personal y la tecnología necesarios para revisar un número cada vez mayor de terapias celulares y genéticas, que están cambiando rápidamente, los nuevos dispositivos médicos y las terapias para enfermedades raras. La organización Pharmaceutical Research Manufacturers of America, conocida como PhRMA, calificó el programa de “éxito” y dijo que la financiación convirtió a la FDA en líder mundial, pues aprueba tres cuartas partes de los medicamentos nuevos antes que cualquier otro país.

El Dr. Mitchell mostró preocupación porque los nuevos medicamentos oncológicos se han aprobado en base a ensayos clínicos que comparan un nuevo tratamiento con un placebo, una práctica que las guías de la FDA han considerado poco ética, en lugar de probarlos frente a las terapias estándar. No sabe si es mejor tratar a sus pacientes con los medicamentos nuevos o con los antiguos.

La Dra. Reshma Ramachandran, codirectora de la Yale Collaboration for Research Integrity and Transparency (Colaboración de Yale para la Integridad y la Transparencia en la Investigación), dijo que los médicos no están capacitados para analizar los registros de la FDA y evaluar la calidad de los estudios que condujeron a las aprobaciones. Muchos tampoco reconocen la presión que la industria farmacéutica ejerce sobre la FDA para cumplir los plazos de la decisión regulatoria.

El último ciclo de negociación sobre las tasas de usuario para los medicamentos de venta con receta supuso unas 100 reuniones entre la FDA y los representantes de las compañías farmacéuticas y seis reuniones con grupos como el del Dr. Ramachandran. Este desequilibrio ha llevado a pedir al Congreso que encuentre una manera de financiar completamente la agencia a través de un impuesto sobre las ventas o por medio de asignaciones federales.

Aunque pocos confían en que esto suceda el Dr. Mikkael Sekeres, antiguo asesor de oncología de la FDA y profesor de medicina en la Universidad de Miami dijo que la FDA debería equiparar su rápido ritmo de aprobaciones con un sistema que pudiera identificar los problemas con la misma rapidez.

“No tienen un buen mecanismo para controlar los efectos secundarios de estos medicamentos una vez que ya están en el mercado”, dijo el Dr. Sekeres, que recientemente escribió un libro sobre la FDA. “Así que el mecanismo de vigilancia posterior a la comercialización no es tan bueno como debería ser para garantizar la seguridad del público”.

Por otra parte, la Oficina del Inspector General hizo una evaluación de la vía de aprobación acelerada [2], que fue impulsada por la aprobación del aducanumab como tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en base a criterios de valoración indirectos, sin pruebas de beneficio clínico, en contra de la opinión del comité asesor y en medio de acusaciones de una relación inapropiadamente estrecha entre la FDA y la industria.

La OIG analizó 278 medicamentos que había aprobado el Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER) de la FDA entre 1992 y diciembre de 2021 para estimar cuántos habían completado los ensayos confirmatorios. También evaluaron los gastos de Medicare y Medicaid en los medicamentos que recibieron la aprobación acelerada y aún no habían completado los ensayos confirmatorios entre 2018 y 2021.

Se encontró que no se habían completado los ensayos confirmatorios para el 37,8% de las solicitudes de aprobación de medicamentos, 35 (33,6%) tenían uno o más ensayos que no cumplieron con la fecha de finalización, y 4 habían superado significativamente, entre 5 y 12 años, la fecha establecida para finalización del ensayo clínico. Para las 139 solicitudes de medicamentos (50,0%) que contaban con ensayos confirmatorios, el tiempo medio de finalización fue de 48 meses.

La mayor parte de las aprobaciones aceleradas se habían otorgado durante los últimos años. 70 (25,1%) de las 278 aprobaciones aceleradas concedidas desde 1992, se produjeron entre 2020 y 2021. Por otra parte, desde 1992 se han retirado 35 solicitudes de medicamentos (12,5%), pero 18 de las 35 (51,4%) se produjeron desde enero de 2021.

Medicare y Medicaid gastaron más de US$18.000 millones en medicamentos sin ensayos confirmatorios, es decir en medicamentos que no han verificado aportar un beneficio clínico.

La FDA dijo que está tratando de que se concluyan los ensayos confirmatorios, y explicó que el proceso para retirar un medicamento aprobado por la vía acelerada es “largo y polémico”, por lo que estos fármacos permanecen en el mercado durante un largo tiempo, sin haber verificado el beneficio clínico previsto.

“Garantizar que la FDA tiene las herramientas para administrar eficazmente la vía de aprobación acelerada es crucial para que pueda cumplir su misión de proteger la salud pública, garantizando la seguridad y la eficacia de los medicamentos y productos biológicos para uso humano”, dijeron los autores del informe.

Una investigación de la radio pública estadounidense [3] analizó 30 años de datos y registros gubernamentales y realizó decenas de entrevistas como parte de su investigación. Aquí sus cinco conclusiones.

1. Las empresas tardan en iniciar los estudios de seguimiento que prometieron a la FDA. Tras recibir la aprobación acelerada, el 42% de los estudios confirmatorios pendientes tardaron más de un año en comenzar o no se iniciaron en absoluto. Diecinueve de esos estudios no habían comenzado tres años o más después de haber recibido la aprobación acelerada. Cuatro de ellos no habían comenzado más de 10 años después.
2. Los medicamentos con aprobación acelerada experimentan más subidas de precio. GoodRx llevó a cabo un análisis de precios a petición de NPR y descubrió que, como media, los fármacos aprobados por la vía acelerada, en 10 años, experimentan un aumento de precio 26% superior que los otros medicamentos.
3. Puede ser difícil saber si un medicamento obtuvo una aprobación acelerada. El equipo de la FDA que revisaba los fármacos antirretrovirales para tratar el VIH, que representaban alrededor de la mitad de todas las aprobaciones aceleradas en la década de 1990, añadía advertencias especiales en las etiquetas de los fármacos, ya fuera en cajas negras y en negrita, que se habían aprobado por una vía acelerada. Los médicos no sabían lo que era una aprobación acelerada, así que su equipo quería asegurarse de que se supiera que las decisiones se basaban únicamente en datos preliminares. No es algo que exigiera la normativa, y ahora ha dejado de hacerse.
4. Las aprobaciones aceleradas son cada vez más frecuentes. En 1992, solo hubo una aprobación acelerada. Pero en 2020, hubo 49, según el análisis de NPR. Veintiocho de esas aprobaciones aceleradas de 2020 eran para nuevos medicamentos, y el resto eran para ampliar el uso de medicamentos existentes. Hoy en día, hay alrededor de 200 medicamentos que hay sido aprobados por vías aceleradas; y y muchos de ellos tienen más de un uso que se ha obtenido esta vía rápida, especialmente si los medicamentos tratan el cáncer.
5. A medida que aumentan las críticas, podrían producirse cambios. Las críticas al proceso de aprobación acelerada han aumentado a medida que crece el número de medicamentos que se venden sin haber completado los estudios clínicos. A principios de este año, el tema amenazó la confirmación del Dr. Robert Califf como comisionado de la FDA por parte del Senado. Penalizar a las empresas que no cumplen los requisitos de la aprobación acelerada está en la lista de guías que la FDA debe emitir en 2022. El documento presupuestario de la agencia para 2023 incluye propuestas legislativas que darían a la FDA más poder para resolver el problema del retraso en los ensayos confirmatorios.