Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Los enfermos abogaban por su aprobación ante la falta de alternativas para la enfermedad
Estados Unidos ha aprobado la comercialización de Relyvrio, un medicamento para el tratamiento de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una enfermedad incurable, según ha anunciado la FDA [1]. El regulador farmacéutico ha dado su visto bueno al medicamento a pesar de las dudas sobre su eficacia sin esperar al resultado de un ensayo clínico más amplio, dada la falta de alternativas. Los ensayos con Relyvrio han sido financiados en parte con los fondos obtenidos con el reto del ice bucket, que se convirtió en viral hace unos años [2].
La FDA afirma que la eficacia de Relyvrio (fenilbutirato sódico/taurursodiol) para el tratamiento de la ELA quedó demostrada en un estudio multicéntrico de 24 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con grupos paralelos. En el ensayo, 137 pacientes adultos con ELA fueron aleatorizados para recibir el fármaco o placebo. Los pacientes tratados con Relyvrio experimentaron una tasa de deterioro más lenta en una evaluación clínica de su funcionalidad en comparación con los que recibieron placebo. Además, se observó una mayor supervivencia global en un análisis a largo plazo de los pacientes que recibieron inicialmente el compuesto frente a los que recibieron placebo.
La documentación publicada por la FDA, sin embargo [3], admite que se ha aplicado una flexibilidad regulatoria en este caso, pues reconoce que en los resultados hay “un grado de incertidumbre residual acerca de la evidencia de efectividad que excede” lo habitual para la aprobación de medicamentos. “Sin embargo, dada la naturaleza seria y amenazante para la vida de la ELA y la importante necesidad insatisfecha, este nivel de incertidumbre es aceptable en esta instancia y la consideración de estos resultados en el contexto de la flexibilidad regulatoria es apropiada”, añade.
Presión de los enfermos
La ELA es una enfermedad rara que ataca y mata las células nerviosas que controlan los músculos voluntarios. Los músculos voluntarios producen movimientos como masticar, caminar, respirar y hablar. La ELA hace que los nervios pierdan la capacidad de activar músculos específicos, lo que hace que los músculos se debiliten y conduzcan a la parálisis. Se trata de una enfermedad progresiva que sigue empeorando con el tiempo. En la mayoría de los casos se produce la muerte por insuficiencia respiratoria, normalmente en un plazo de tres a cinco años desde la aparición de los primeros síntomas.
Ante la falta de alternativas, médicos y asociaciones de pacientes abogaron insistentemente por la aprobación del medicamento, desarrollado por Amylyx Pharmaceuticals, un laboratorio con sede en Cambridge (Massachsetts). Amylyx se comprometió a retirarlo del mercado si finalmente resultaba no ser eficaz. La compañía adoptó un compromiso similar con el regulador canadiense, que aprobó el medicamento en junio. La FDA concedió prioridad a la revisión y también le otorgó la designación de medicamento huérfano, que proporciona incentivos para ayudar y fomentar el desarrollo de medicamentos para enfermedades raras.
Amylyx es una compañía fundada en 2013 por Josh Coen y Justin Kleem valorada en cerca de US$1.800 millones. Cuando eran estudiantes de la Universidad de Brown (en Providence, Rhode Island) ambos concibieron la idea de combinar fenilbutirato sódico, un medicamento indicado en los trastornos del ciclo de la urea, con taurursodiol para proteger las neuronas del cerebro en enfermedades degenerativas como la ELA. Cohen y Kleen han supervisado el desarrollo del medicamento “desde su inicio como un concepto ideado en un dormitorio de estudiante a su estatus actual”, indica la empresa en su web [4].
“La aprobación de Relyvrio por parte de la FDA es un hito emocionante para la comunidad de la ELA y es un paso importante hacia la consecución de nuestra misión de acabar algún día con el sufrimiento causado por las enfermedades neurodegenerativas”, han declarado Cohen y Klee en un comunicado [5]. “Queremos dar un sincero agradecimiento a la comunidad de la ELA en general, incluidos los profesionales sanitarios y los enfermos de ELA, por su orientación, su apoyo a nuestros programas clínicos y por compartir sus experiencias con nosotros. Sus historias nos han inspirado y han ayudado a nuestro equipo a entender mejor el reloj de la ELA, infundiendo en nosotros un profundo sentido de urgencia que nos seguirá impulsando. Esto es solo el principio y queda mucho por hacer”, han añadido.
La empresa no ha anunciado aún ni en Canadá ni en Estados Unidos el precio del medicamento, pero proclama su objetivo de que sea accesible a todos los que lo necesitan, facilitando opciones de asistencia financiera. Las acciones de Amylyx se disparaban en Bolsa ya este jueves en las operaciones fuera de mercado. La compañía ha convocado para este viernes una conferencia con analistas e inversores.
La FDA asegura que los beneficios superan el riesgo y que el “fármaco parece ser bien tolerado sin ninguna señal de seguridad significativa que sea motivo de preocupación”. Las reacciones adversas más frecuentes que provoca son diarrea, dolor abdominal, náuseas e infección de las vías respiratorias superiores, según el prospecto del medicamento. Relyvrio contiene taurursodiol, un ácido biliar, que puede provocar un empeoramiento de la diarrea en pacientes con trastornos que interfieren en la circulación de los ácidos biliares.
“Esta aprobación proporciona otra importante opción de tratamiento para la ELA, una enfermedad potencialmente mortal que actualmente no tiene cura”, ha señalado en un comunicado el doctor Billy Dunn [1], director de la Oficina de Neurociencia del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA. “La FDA mantiene su compromiso de facilitar el desarrollo de más tratamientos para la ELA”, ha añadido.
En Estados Unidos se diagnostican anualmente unas 5.000 personas con ELA y en la actualidad unos 20.000 estadounidenses padecen la enfermedad, según la FDA. Amylyx eleva la cifra a 29.000. En España hay entre 3.000 y 4.000 enfermos de ELA.
Referencias
Nota de Salud y Fármacos. La FDA había aprobado previamente otros dos fármacos para la ELA: el riluzol, que se aprobó en la década de 1990, y la edaravona, en 2017. Pero sus efectos sobre la función, la supervivencia y el control de los síntomas son modestos. A principios de este año, la agencia también aprobó una nueva formulación oral de edaravona, que normalmente se administra mediante infusión intravenosa [1].
Relyvrio se convierte en la tercera terapia disponible para los pacientes con ELA y representa la culminación de una gran campaña de promoción que estuvo muy bien organizada. Organizaciones como la Asociación de Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS) y I Am ALS han organizado campañas de concienciación y de presión, y han conseguido que varios miembros del Congreso de EE UU patrocinen leyes que faciliten la aprobación de nuevos tratamientos [1].
Relyvrio no cura la ELA, está diseñado para frenar la enfermedad protegiendo las células nerviosas del cerebro y la médula espinal destruidas por la ELA, pero los científicos de la FDA han cuestionado repetidamente su capacidad para enlentecer la progresión de la enfermedad. La luz verde se basó en un único estudio de fase II, controlado con placebo, que mostró un impacto limitado, aunque estadísticamente significativo, en una escala de valoración que mide la rapidez con que progresan los síntomas de los pacientes; y en datos de una extensión de etiqueta abierta para demostrar que el fármaco prolonga la vida de los pacientes en unos pocos meses.
Hay que tener en cuenta que, si bien la escala de valoración utilizada por Amylyx es el estándar de oro en el desarrollo de fármacos para la ELA, tiene dificultades para captar el declive de los pacientes cuya enfermedad progresa muy rápida o muy lentamente. Tampoco mide el deterioro en pacientes con pocos síntomas y en pacientes muy enfermos. El creador de la escala, el ex ejecutivo de Regeneron Jesse Cedarbaum, dijo que debía actualizarse [1].
La aprobación se otorga tras dos años de largos y polémicos debates entre los grupos de defensa y los científicos de la FDA sobre la eficacia del fármaco que se iniciaron con la lectura de los resultados intermedios de un ensayo clínico en septiembre de 2020. Como los datos no estaban claros, la FDA le dijo a Amylyx que esperara a solicitar la aprobación hasta que se completara un estudio de fase III más amplio. Pero en septiembre de 2021, la agencia dijo que revisaría Relyvrio utilizando sólo los datos del estudio de fase II y de la extensión de etiqueta abierta, y fijó la decisión para junio de 2022. En ese momento, los planes de la fase III ya estaban en marcha y Amylyx tenía previsto revelar los resultados principales en 2024 [1].
Sin embargo, la FDA convocó un comité asesor en marzo de 2022 para discutir si los datos disponibles permitían concluir que el medicamento funciona. Hubo presentaciones de Amylyx, de la división de neurociencia de la FDA, así como casi dos horas de comentarios de dos docenas de pacientes y de sus defensores que se conectaron a la teleconferencia [1]. Los revisores de la FDA criticaron a Amylyx por la forma en que llevó a cabo su ensayo y los análisis de datos, los panelistas votaron por 6 a 4 que la biotecnología no aportó pruebas concluyentes de que Relyvrio, entonces denominado AMX0035, funcionara [1]. A pesar de eso, la FDA convocó de nuevo al comité de expertos para volver a revisar los datos en septiembre de 2022 [1].
Al principio de la reunión de septiembre, Bill Dunn, director de la Oficina de Neurociencia de la FDA y protagonista de la controvertida aprobación de Aduhelm, el tratamiento para el Alzheimer de Biogen, hizo un discurso de 34 minutos que dejo clara la posición de la FDA “Nuestra autoridad legal es clara y no sólo permite, sino que también respalda y fomenta la aplicación de la flexibilidad regulatoria en el entorno de las enfermedades graves y potencialmente mortales”. Dunn señaló cómo “la flexibilidad reglamentaria desempeñó un papel directo” en las anteriores aprobaciones de los otros dos fármacos que se utilizan para tratar la ELA; y animó a los miembros del comité a considerar, junto con los datos disponibles, un ensayo más amplio con el fármaco de Amylyx que podría aportar pruebas confirmatorias de su beneficio en el plazo de unos pocos años. Además, pidió directamente a Amylyx que se comprometiera a retirar el fármaco del mercado en caso de que la FDA lo aprobara y ese estudio confirmatorio fracasara, soprendentemente Amylyx accedió [2]. Todo esto hizo que algunos miembros del panel cambiaran su voto, y votaran 7 a 2 a favor de aprobar Relyvrio [2].
Amylyx dijo que Relyvrio costará unos US$12.500 por suministro de 28 días, o US$158.000 al año antes del seguro. Este precio es inferior al de la edaravona, que cuesta unos US$170.000 al año. Pero el precio de Relyvrio está por encima del precio recomendado por el Instituto de Revisión Clínica y Económica (ICER) de entre US$9.100 y US$30.700 al año [3]. Los funcionarios dijeron que la empresa proporcionaría ayuda financiera para eliminar los copagos de las personas con seguro comercial y entregaría los medicamentos gratis a los pacientes sin seguro que cumplan los criterios de elegibilidad. También dijeron que están explorando formas de mantener bajos los costos de bolsillo para los pacientes con cobertura gubernamental [4].
Relyvrio consta de dos componentes: un medicamento de venta con receta llamado fenilbutirato de sodio que se utiliza para tratar trastornos hepáticos raros y un suplemento nutricional llamado taurursodiol. El fármaco se presenta en un polvo que se disuelve en agua y puede tragarse o administrarse a través de una sonda de alimentación [4]. Se ha informado que algunos pacientes intentaban fabricar sus propias versiones de Relyvrio comprando los ingredientes activos del medicamento: tres gramos fenilbutirato de sodio y un gramo de taurursodiol. El primero ya se prescribe para pacientes con ELA, mientras que el segundo está disponible como suplemento TUDCA en Amazon y otros mercados online, aunque en concentraciones más bajas que las utilizadas en Relyvrio [1].
Kenneth Fischbeck, neurólogo que lleva muchos años estudiando y tratando pacientes con ELA primero en la universidad y ahora en Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares de los NIH, votó en contra de la aprobación del medicamento por dos razones: (1) para evitar que los pacientes inviertan cantidades exuberantes de dinero en tratamientos ineficaces; y (2) por considerar que la evidencia que presentó la empresa no es suficiente.
En un artículo donde explica su posición dijo
“Desgraciadamente, los pacientes de ELA a menudo se ven arrastrados a probar tratamientos cuya eficacia está poco o nada demostrada. Las afirmaciones infundadas sobre su eficacia también han impedido el desarrollo de terapias para otras enfermedades. Hace más de 30 años, los padres de un niño con adrenoleucodistrofia, una grave enfermedad neurológica hereditaria, intentaron desarrollar un tratamiento. La historia apareció en la película de 1992 “El aceite de Lorenzo”, que presentaba el tratamiento como eficaz. Sin embargo, nunca se realizaron ensayos aleatorios controlados con placebo, y todos estos años después seguimos sin saber si es eficaz” [5].
“En 2016, Sarepta Therapeutics recibió la aprobación de la FDA para el eteplirsen (Exondys 51) para tratar la distrofia muscular de Duchenne, a pesar de la falta de evidencia convincente de que aportara un beneficio clínico o incluso un efecto biológico clínicamente significativo. Se aprobó con la condición de que se hiciera un estudio de seguimiento para confirmar la eficacia clínica, pero todavía no se ha hecho. Mientras tanto, Sarepta ha continuado comercializando el fármaco por US$300.000 al año y ahora ha recibido la aprobación de la FDA para otros dos fármacos para la distrofia muscular de Duchenne que tienen un mecanismo de acción similar (y una falta de evidencia similar sobre su eficacia clínica)”. [5]
Además, según Fischbeck, el ensayo de fase II en el que se basó la solicitud de aprobación del AMX0035 presentaba una serie de deficiencias, entre ellas [5].
Más recientemente, Amylyx parece haberse retractado de su promesa de retirar el medicamento si los resultados del ensayo de Fase III no confirman los beneficios del tratamiento, y han surgido más críticas a su precio. “Si este fármaco funciona, tan bien como se demostró en [el estudio de fase II], prolonga la vida unos cinco meses”, dijo Rind de ICER. “Tras una media de unos tres años de terapia, se habrá pagado más de medio millón de dólares por cinco meses de vida adicional. Es un precio enorme por un medicamento, y ni siquiera sabemos si aporta un [beneficio] real” [6].
Referencias