Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Aumenta el recuento de plaquetas en algunos pacientes, pero no se ha demostrado su eficacia en casos de hemorragias
Se reserva la valoración
Los datos de dos ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo en pacientes con trombocitopenia inmunitaria crónica no demostraron que el efecto del fostamatinib sobre el recuento de plaquetas redujera las hemorragias o la necesidad de una transfusión de plaquetas en algunos pacientes. A corto plazo, el fostamatinib con frecuencia causa diarrea, hipertensión, neutropenia e infecciones, así como un nivel elevado de transaminasas. A largo plazo, puede provocar trastornos óseos. Es teratogénico en animales y conlleva el riesgo de producir numerosas interacciones farmacológicas.
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La trombocitopenia inmunitaria (que antes se conocía como púrpura idiopática trombocitopénica) es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por una reducción aislada del recuento de plaquetas. Dos tercios de los pacientes presentan síntomas, que se manifiestan mayormente como hemorragias cutáneas, cerebrales o de las mucosas de diferente gravedad. Se considera crónica cuando dura al menos 12 meses. Después, es raro que tenga una evolución favorable: ocurre en menos del 5% de los pacientes [1,2].
Además de la transfusión de plaquetas, cuando se requiere un tratamiento farmacológico, las opciones de primera línea son los corticoesteroides o las inmunoglobulinas por vía intravenosa. Cuando se considera que la respuesta a estos medicamentos es inadecuada, el tratamiento óptimo es incierto y se debería elegir junto con el paciente, teniendo en cuenta los riesgos y las dificultades que conlleva. La esplenectomía es el único tratamiento conocido que es capaz de curar la enfermedad (en dos tercios de los pacientes), pero conlleva el riesgo de complicaciones relacionadas con la cirugía. Además, no tener el bazo predispone al paciente a infecciones y a trombosis arteriales o venosas. En comparación con un placebo, los agonistas de los receptores de la trombopoyetina como el romiplostim aumentan el recuento de plaquetas en un 40% a un 60% más de los pacientes, siempre que el tratamiento se mantenga. Sin embargo, no se ha establecido claramente su eficacia para reducir las hemorragias. Conllevan principalmente un riesgo de trombosis y de trastornos de la médula ósea. En ocasiones, se usa rituximab (un anticuerpo monoclonal anti-CD20) [1-7].
¿Qué hay de nuevo?
Los pacientes con trombocitopenia inmunitaria producen anticuerpos antiplaquetarios que atacan a las plaquetas. Los complejos resultantes activan a los receptores Fc, en especial los de los macrófagos, lo que desencadena la destrucción plaquetaria. Después de la administración oral, el fostamatinib se metaboliza de manera considerable en el tubo digestivo y se transforma en un metabolito activo que inhibe varias tirosinas quinasas, en particular la tirosina quinasa esplénica (SYK), una enzima que participa en la activación del receptor Fc. La inhibición de la tirosina quinasa SYK reduce la destrucción plaquetaria causada por los anticuerpos. El fostamatinib ha sido autorizado en la UE para tratar a los adultos con una forma crónica de trombocitopenia inmunitaria, cuando han fallado al menos otros tres tratamientos [2,8,9].
En esta situación, ¿reduce el fostamatinib las hemorragias y la necesidad de transfusiones de plaquetas? ¿Y a qué costo con relación a los efectos adversos?
Dos ensayos clínicos controlados con placebo. La evaluación clínica del fostamatinib se centra en dos ensayos clínicos de doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo que duraron 24 semanas e incluyeron, respectivamente, a 76 y 74 pacientes con trombocitopenia inmunitaria crónica que respondieron inadecuadamente a al menos un tratamiento previo. Aproximadamente un tercio de los pacientes se habían sometido a una esplenectomía, y la mitad había recibido al menos tres medicamentos diferentes. Durante el ensayo clínico, se autorizó a los pacientes a seguir tomando algunos medicamentos que se usan para tratar esta enfermedad, siempre que la dosis hubiera sido estable durante las dos semanas previas al comienzo del ensayo clínico. Este fue el caso en aproximadamente la mitad de los pacientes [2,8,10].
No demostró ser eficaz para las hemorragias o a la necesidad de recibir transfusiones de plaquetas. La evaluación de las hemorragias como criterio de valoración de la eficacia se hizo usando dos puntajes. No hubo una diferencia estadísticamente significativa en los puntajes de los diferentes grupos de pacientes. La hemorragia grave se informó como evento adverso y no como criterio principal de eficacia (se usaron diferentes métodos para reunir los datos, lo que quita solidez a los resultados). Esos eventos se informaron en el 4% de los pacientes tratados con fostamatinib frente al 10% de los que recibieron un placebo (no se proveyó ningún análisis estadístico) [10].
Solo dos pacientes de los grupos tratados con fostamatinib y dos de los grupos placebo recibieron una transfusión de plaquetas [10]. El criterio de valoración principal fue una “respuesta plaquetaria estable”, que se definió como un recuento de plaquetas de al menos 50.000 por mm3 de sangre en al menos cuatro de las seis ocasiones en las que se tomaron las muestras, entre la semana 14 y la semana 24 del tratamiento. Los pacientes que necesitaron medicación de rescate después de la semana 10 se consideraron “no respondientes”. En el ensayo con 76 pacientes, el 18% en los grupos tratados con fostamatinib tuvieron una respuesta plaquetaria estable, frente a ninguno en el grupo placebo (p=0,0261). Los porcentajes en el otro ensayo fueron del 16% frente al 4% (p=0,26) [2,8,10]. En un ensayo, se usó un medicamento de rescate después de la semana 10 de tratamiento en el 14% de los pacientes en los grupos fostamatinib frente al 28% en el grupo placebo, y en el 2% frente al 21%, respectivamente, en el otro ensayo (no se proveyó ningún análisis estadístico) [10]. Según el análisis combinado de estos dos ensayos clínicos, el 17% de los pacientes en los grupos tratados con fostamatinib tenían una respuesta plaquetaria estable, frente al 2% en los grupos placebo (p=0,0071). En el subgrupo de pacientes que no respondieron a por lo menos tres tratamientos previos, se observó una respuesta plaquetaria estable en el 14% de los pacientes tratados con fostamatinib frente a ninguno en los grupos placebo (p=0,0287).
Trastornos gastrointestinales y hepáticos, infecciones e hipertensión. Según los datos preclínicos, el fostamatinib inhibe varias tirosinas quinasas, como las relacionadas con el receptor VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular) y el RET (“reordenado durante la transfección”), que cumple un papel importante en la formación y la remodelación ósea. Los receptores VEGF también participan en la proliferación vascular del endotelio. Los medicamentos anti VEGF conllevan un riesgo, en particular, de trombosis venosa y arterial, hipertensión, insuficiencia cardíaca, aneurisma arterial y disección arterial, y hemorragias. Durante los estudios en animales que recibieron fostamatinib, se informó un aumento de la presión arterial y alteraciones cartilaginosas y de la osificación, así como trastornos hematológicos que incluyen la linfopenia [8,9,11].
En los dos ensayos clínicos que se analizan arriba, se informaron eventos adversos en el 83% de los pacientes en los grupos tratados con fostamatinib frente al 75% en los grupos placebo. Los eventos informados con más frecuencia en los grupos de fostamatinib fueron: trastornos gastrointestinales (41% frente al 21% en los grupos placebo), sobre todo diarrea, náuseas y dolor abdominal; neutropenia (7% frente a 0%); infecciones (30% frente al 21%); hipertensión (27,5% frente al 12,5%); trastornos hepáticos, incluyendo transaminasas elevadas (14% frente a 0%) e hiperbilirrubinemia (2% frente a 0%) [8,9].
¿Trastornos óseos? En los dos ensayos clínicos descritos arriba, no se informaron alteraciones cartilaginosas o de la osificación con el fostamatinib. Sin embargo, el número de pacientes incluidos fue reducido y el tratamiento duró solo unos pocos meses, a pesar de que el fostamatinib está diseñado para uso a largo plazo. Dada la posibilidad de que el fostamatinib tenga efectos inhibidores de la formación y la remodelación ósea, el resumen de las características del producto (RCP) recomienda monitorear de cerca a los pacientes que padezcan osteoporosis, a los que tengan fracturas y a los adultos jóvenes en los que aún no haya ocurrido la fusión epifisaria [8,9].
Alto riesgo de interacciones farmacológicas. El metabolito activo principal del fostamatinib es metabolizado por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, y también es un sustrato de la glucoproteína P. Por lo tanto, se pueden esperar numerosas interacciones farmacocinéticas con los inhibidores o los inductores de estas proteínas, lo que conlleva un aumento de los efectos adversos del fostamatinib o una reducción de su eficacia [9].
El fostamatinib inhibe a la proteína transportadora BCRP (proteína resistente al cáncer de mama), a la glucoproteína P y a la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 [8,9]. Por tanto, se puede esperar una acumulación de los medicamentos que son sustratos de estas proteínas y, por ende, un aumento de sus efectos adversos cuando se administran en combinación con el fostamatinib.
Evitarlo en mujeres que están embarazadas o que podrían quedar embarazadas. Cuando se administró fostamatinib a animales, se informó un aumento de la mortalidad embriofetal, retraso del crecimiento intrauterino, y malformaciones (principalmente renales, urogenitales, vasculares y esqueléticas) [8,9].
Se informaron muy pocos embarazos en las mujeres que habían recibido fostamatinib. Dado que no se ha demostrado su eficacia clínica, no se debería administrar fostamatinib a mujeres embarazadas. El RCP dice que las mujeres que podrían quedar embarazadas deben usar anticonceptivos eficaces durante todo el tratamiento y durante al menos un mes después de recibir la última dosis [8,9].
En la práctica
Según los resultados de dos ensayos clínicos aleatorizados en pacientes con trombocitopenia inmunitaria crónica, el fostamatinib aumenta el recuento de plaquetas en pocos pacientes, pero no se ha demostrado que reduzca las hemorragias o la necesidad de transfusiones de plaquetas. Es más, el fostamatinib actúa sobre varios órganos diferentes y conlleva un riesgo alto de diarrea, hipertensión, neutropenia e infecciones, así como de daño hepático. Aún no se ha aclarado su potencial para causar trastornos óseos a largo plazo.
En la práctica, a comienzos de 2022, parece recomendable restringir el uso de este medicamento a las investigaciones clínicas.
En respuesta a nuestra solicitud de información, Grifols no nos proveyó ninguna documentación sobre su producto.
Revisión de la literatura hasta el 7 de enero de 2022