Reacciones Adversas

• El tratamiento con retinoides como la isotretinoína puede causar hiperostosis vertebral que puede ser dolorosa y, en ocasiones, debilitante. Si los pacientes presentan un dolor inusual, sobre todo si son jóvenes, es útil investigar si están tomando un retinoide y considerar suspenderlo antes de que el trastorno óseo empeore y aparezcan complicaciones.

La hiperostosis esquelética difusa idiopática (DISH) se describe generalmente como la producción excesiva de tejido óseo o calcificación, que afecta principalmente a los ligamentos de la columna vertebral o a las áreas donde los tendones, los ligamentos y las cápsulas de las articulaciones se unen al hueso. Las causas de la hiperostosis no se comprenden muy bien. Varios factores parecen contribuir a su aparición, incluyendo: factores mecánicos (uso repetitivo de la articulación); exposición prolongada al fluoruro o a la vitamina A (también llamada retinol); y trastornos metabólicos, como la obesidad o la diabetes [1].

Entre sus muchos efectos adversos, la isotretinoína —un retinoide derivado de la vitamina A—consumido por vía oral o tópica para tratar el acné grave expone a los pacientes al riesgo de hiperostosis, calcificación de los tendones y los ligamentos y cierre prematuro de la epífisis [2,3]. En Francia, la dosis diaria recomendada de isotretinoína por vía oral es de entre 0,5 mg/kg y 1 mg/kg [2].

¿Cuáles son los síntomas y las consecuencias clínicas de la hiperostosis asociada al uso de isotretinoína u otros retinoides?

Este artículo resume la información más importante que hemos identificado en nuestra revisión bibliográfica para responder esta pregunta.

En algunos casos, dolor debilitante y movilidad reducida. Desde la década de 1980, se han informado varios casos de hiperostosis en niños y adultos jóvenes tratados con isotretinoína por vía oral durante varios meses, o incluso varios años, en dosis diarias que iban desde 0,2 mg/kg hasta 4 mg/kg [4-7]. Los pacientes informaron: rigidez durante la mañana; cervicalgia; dolor torácico o lumbalgia; dolor en el punto de inserción del tendón de Aquiles; trastornos neurológicos, como parestesia, hipoestesia, y problemas de la función motora y la coordinación [4,6,7].

Por ejemplo, un hombre de 38 años, que había estado tomando 10 mg de isotretinoína al día durante 7 años, refirió cervicalgia, rigidez, dificultades para caminar y artralgia. Los exámenes radiológicos mostraron un estrechamiento del espacio entre dos vertebras cervicales debido a la osificación del ligamento longitudinal posterior, que ocasionó un estrechamiento del conducto vertebral que alberga la médula espinal y los nervios. Otras pruebas de diagnóstico por imágenes también mostraron hiperostosis de las vértebras torácicas y lumbares. La interrupción de la isotretinoína y el tratamiento quirúrgico del área afectada en el conducto vertebral aliviaron el dolor y las dificultades motoras del paciente [8].

En los diferentes casos, las imágenes diagnósticas solían mostrar hiperostosis asociada a los síntomas observados, pero, en ocasiones, también en áreas que no provocaban síntomas [4,6-9].

Incluso con dosis relativamente bajas. Un análisis de la base de datos de farmacovigilancia de la OMS realizado en 2020 identificó 21 informes de hiperostosis asociada a la isotretinoína [5]. La mitad de los pacientes tenían menos de 31 años, con una representación igualitaria de hombres y mujeres. En promedio, la duración del tratamiento fue de cuatro meses (rango: 40 días a 5 años), y la mitad de los pacientes estaban tomando menos de 30 mg de isotretinoína al día.

También con otros retinoides. Se han informado casos de hiperostosis con otros retinoides, como la acitretina por vía oral, la alitretinoina por vía oral, el etretinato por vía oral y la tretinoina (no se especificó la vía de administración) [9-12].

Se sabe que la acitretina, que se usa principalmente para tratar la psoriasis, expone a los adultos al riesgo de: dolor óseo, articular o muscular; trastornos de la osificación; y estrechamiento o destrucción del espacio intervertebral cervical. Por ejemplo, un hombre de 77 años tratado con acitretina por un linfoma cutáneo de células T (micosis fungoide) notificó que había experimentado una rigidez debilitante creciente y dolor en la columna y el lado izquierdo de la cadera durante el transcurso de los tres años del tratamiento. Las imágenes diagnósticas mostraron una osificación extensa en el ligamento longitudinal anterior, que no estaba presente al inicio del tratamiento. Después de suspender la acitretina, se lo sometió a una cirugía para extirpar las protuberancias óseas y reemplazar la región afectada de la cadera, aportándole alivio [12].

Los niños tratados con acitretina pueden padecer trastornos óseos, como cierre prematuro de la epífisis, hiperostosis esquelética y calcificación extraósea [2,9-11,13].

También es posible con los retinoides de uso tópico. Los medicamentos de uso tópico se absorben y entran al torrente sanguíneo en cantidades que varían en gran manera según el paciente y las condiciones de la aplicación. Como resultado, pueden surgir efectos adversos e interacciones farmacológicas en otras partes del cuerpo, con una frecuencia variable [14].

Dado que la isotretinoína y la tretinoina pueden provocar hiperostosis cuando se consumen por vía oral, es posible que tengan el mismo efecto adverso, bajo ciertas condiciones, cuando se aplican sobre la piel, y también podría ocurrir que los retinoides de uso tópico adapaleno y trifaroteno provoquen hiperostosis [15]. Nuestra búsqueda bibliográfica no identificó casos de hiperostosis atribuidos a un retinoide de uso tópico.

Efectos similares a los de la vitamina A. El mecanismo que induce la hiperostosis no está claro. Al parecer, la actividad osteoblástica anormal en algunas partes del cuerpo podría estar implicada. Además, se sabe que el uso prolongado de retinoides tiene los mismos efectos sobre los huesos que la intoxicación con vitamina A. El efecto de la vitamina A sobre la formación ósea varía según la concentración sanguínea [16,17]. Pero los niveles en la sangre no son un indicador confiable de la cantidad de vitamina A presente en el organismo, ya que casi toda se almacena en el hígado [4,9,16,17].

En la práctica, estos datos muestran que los diferentes retinoides pueden provocar hiperostosis, incluso cuando se usan en dosis bajas durante pocas semanas. Cuando los pacientes —sobre todo si son jóvenes— refieren síntomas que sugieren un daño vertebral (o articular), las investigaciones para llegar al diagnóstico deben incluir preguntas sobre el consumo de isotretinoína. Suspender el medicamento debería prevenir el empeoramiento de los trastornos óseos y la aparición de complicaciones.