Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Es una opción, sobre todo como tratamiento de primera línea para algunos carcinomas de células escamosas de esófago, en combinación con quimioterapia
Carcinoma de células escamosas de esófago avanzado que expresa la proteína PD-L1
Ofrece una ventaja
En un ensayo clínico sin enmascaramiento en el que se evaluó la adición de nivolumab a la quimioterapia basada en una combinación de platino y una fluoropirimidina, como tratamiento de primera línea, la mediana de la supervivencia fue de 15,4 meses, frente a 9,1 meses en el grupo que recibió solo quimioterapia. La combinación de nivolumab + ipilimumab no fue más eficaz que la combinación de nivolumab + quimioterapia, pero se asoció a una incidencia mayor de eventos adversos graves.
Como tratamiento de segunda línea después de un citotóxico, en un ensayo clínico que lo comparó con un taxano, el nivolumab en monoterapia alargó la mediana de la supervivencia algunas semanas, independientemente de que se expresara la proteína PD-L1 (10,9 meses frente a 8,4 meses), pero hubo un aumento del riesgo de muerte durante los primeros meses del ensayo clínico.
El nivolumab acarrea un riesgo de efectos adversos graves, como trastornos autoinmunes que afectan a varios órganos, alergias y reacciones por la infusión.
Adenocarcinoma de estómago o de esófago avanzado que expresa la proteína PD-L1
Puede ser de ayuda
En un ensayo clínico que lo evaluó como tratamiento de primera línea, añadir nivolumab a la combinación de platino + una fluoropirimidina alargó la mediana de la supervivencia en tres meses si se expresaba la proteína PD-L1 (14 meses frente a 11 meses). Sin embargo, este beneficio es incierto dado que el protocolo se modificó varias veces durante el ensayo clínico, lo que debilita los resultados. En este contexto, añadir nivolumab aumentó la incidencia de eventos adversos graves, que ocurrieron en el 54% de los pacientes frente al 44% en el grupo que solo recibió quimioterapia. En los pacientes cuyos cánceres expresaban la proteína PD-L1 en poca o ninguna cantidad, los datos de este y otro ensayo clínico no han demostrado que añadir nivolumab a la quimioterapia alargue la supervivencia.
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Comparar antes de decidir
La mayoría de los cánceres gástricos son adenocarcinomas que no sobreexpresan la proteína HER2. La mayoría de los cánceres de esófago suelen ser carcinomas de células escamosas localizados en el tercio medio del esófago. Los adenocarcinomas son un tipo infrecuente de cáncer esofágico que se sitúa en la parte inferior del esófago o en la unión gastroesofágica. Dependiendo de su localización exacta, los tumores malignos de la unión gastroesofágica se pueden considera cánceres de esófago o de estómago [1-4].
Estos diferentes cánceres se suelen descubrir en una etapa avanzada y tienen un mal pronóstico: la tasa de supervivencia a los 5 años es inferior al 20% [1-4].
Para los pacientes con cáncer gástrico o esofágico metastásico o inoperable, ya sea adenocarcinoma o carcinoma de células escamosas, el tratamiento de primera línea se suele basar en una quimioterapia combinada, especialmente a base de platino + una fluoropirimidina como fluorouracilo, capecitabina o tegafur [1-4].
Como adyuvante de la quimioterapia, el pembrolizumab —un anticuerpo inmunoestimulante dirigido contra el receptor PD-1— es otra opción cuando las células tumorales expresan el ligando de este receptor (PD-L1). Un ensayo clínico controlado con placebo, que incluyó principalmente a pacientes con carcinoma esofágico de células escamosas, aportó evidencia de baja calidad que mostraba que añadir pembrolizumab al tratamiento de quienes tenían una puntuación positiva combinada (CPS) de al menos 10, alargó la mediana de la supervivencia al menos 4 meses (13,5 meses frente a 9,4), pero con un aumento de los efectos adversos graves que, en algunos casos, fueron mortales (a) [3].
No hay consenso respecto al tratamiento subsecuente de los pacientes con carcinoma esofágico de células escamosas en recaída o en progresión después de recibir la quimioterapia de primera línea. En ocasiones se ofrece la monoterapia con un taxano a los pacientes que tienen un estado general de salud bueno, pero a riesgo de padecer numerosos efectos adversos y sin tener pruebas de que alargue la supervivencia en ensayos clínicos comparativos aleatorizados. Otra opción es únicamente cuidado paliativo [5,6].
¿Qué hay de nuevo?
El nivolumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la PD-1, al igual que el pembrolizumab. Ya estaba autorizado en la UE para tratar varios cánceres. Ahora se lo ha autorizado para tratar a pacientes con algunos cánceres gástricos o esofágicos inoperables o metastásicos, ya sea en monoterapia o en combinación con quimioterapia o con ipilimumab (un anticuerpo inmunoestimulante que bloquea a la proteína del punto de control CTLA-4) [7].
En estos casos, ¿representa el nivolumab un avance terapéutico en comparación con los tratamientos que ya están disponibles? Y, en particular, ¿alarga la supervivencia?
Como tratamiento de primera línea para el carcinoma de células escamosas de esófago: al añadirlo a la quimioterapia, alargó la supervivencia 6 meses. En los pacientes con carcinoma de esófago de células escamosas inoperable o metastásico que no han recibido tratamiento en esta etapa de la enfermedad, un ensayo clínico aleatorizado sin enmascaramiento (CheckMate 648) comparó al nivolumab + cisplatino + fluorouracilo con el nivolumab + ipilimumab frente al cisplatino + fluorouracilo. No se dispone de ensayos clínicos que lo comparen con el pembrolizumab, dado que el desarrollo clínico para esta indicación tuvo lugar al mismo tiempo que el del nivolumab [1,8,9].
Este ensayo clínico incluyó a 970 pacientes, y alrededor del 60% de ellos padecía un cáncer metastásico. En aproximadamente el 50% de los pacientes, la proporción de células tumorales que expresaban la proteína PD-L1 fue de al menos un 1%. Este criterio se tomó en cuenta durante la aleatorización (estratificación) [1,8].
La mediana de la duración del seguimiento fue de aproximadamente 24 meses. En el subgrupo de 472 pacientes en quienes al menos un 1% de las células tumorales expresaban la PD-L1, la mediana de la supervivencia fue de 15,4 meses en el grupo que recibió nivolumab + quimioterapia frente a 13,7 meses en el grupo que recibió nivolumab + ipilimumab, frente a 9,1 meses en el grupo que recibió solo quimioterapia (diferencias estadísticamente significativas, además de la comparación entre el nivolumab + quimioterapia versus nivolumab + ipilimumab). Añadir nivolumab a la quimioterapia no alargó la mediana de la supervivencia en el subgrupo de pacientes en quienes menos del 1% de las células tumorales expresaba la PD-L1 [1,8,9].
Durante los primeros cuatro meses del ensayo clínico, la tasa de mortalidad fue más alta en el grupo nivolumab + ipilimumab: 20% frente al 12% en el grupo de quimioterapia sola, principalmente debido a la progresión del cáncer. Los factores de riesgo propuestos incluyeron una masa tumoral alta y la presencia de metástasis en el hígado [8].
Como tratamiento de segunda línea para el carcinoma de células escamosas de esófago: alargó la mediana de la supervivencia 2,5 meses en comparación con un taxano. Un ensayo clínico aleatorizado sin enmascaramiento (Attraction-3) comparó al nivolumab en monoterapia con un taxano en pacientes con carcinoma de células escamosas de esófago inoperable o metastásico que ya habían recibido una combinación de quimioterapia con una fluoropirimidina y un compuesto a base de platino. Este ensayo clínico incluyó a 419 pacientes: el 80% de ellos padecían un cáncer metastásico. En aproximadamente el 50% de los pacientes, la proporción de células tumorales que expresaban la proteína PD-L1 era de al menos un 1%. Este criterio se tomó en cuenta durante la aleatorización (estratificación). Aproximadamente dos tercios de los pacientes vivían en Japón [5,6].
Después de una mediana de seguimiento de aproximadamente 9 meses, la mediana de la supervivencia fue de 10,9 meses en el grupo nivolumab frente a 8,4 meses en el grupo taxano (p=0,0189). Los resultados parecieron ser similares sin importar si la proporción de células tumorales que expresaban la PD-L1 era inferior al 1% [5,6].
Durante los primeros tres meses del ensayo clínico, la mortalidad fue más alta en el grupo nivolumab: 15% frente al 7% en el grupo que recibió el taxano. Esto se asoció principalmente a la progresión del cáncer. No se identificaron otros factores de riesgo [6].
Como tratamiento de primera línea para el adenocarcinoma gástrico o esofágico: eficacia mínima, y solo si el cáncer expresa la PD-L1. Un ensayo clínico aleatorizado sin enmascaramiento (CheckMate 649) en pacientes con adenocarcinoma inoperable o metastásico de estómago, de la unión gastroesofágica o del esófago, comparó al nivolumab + oxaliplatino + fluorouracilo o capecitabina con oxaliplatino + fluorouracilo o capecitabina. Incluyó a 1.581 pacientes, el 70% de los cuales tenía un adenocarcinoma gástrico, en la mayoría de los casos metastásico. En alrededor de un 60% de estos pacientes, las células tumorales no sobreexpresaban la proteína HER2. No se supo si había expresión HER2 en los demás pacientes [2,4].
El protocolo se modificó varias veces durante el ensayo clínico, lo que resta solidez a los resultados. Estas modificaciones consistieron en agregar o quitar grupos de tratamiento, además de hacer cambios al método de aleatorización, el criterio principal de valoración y el número de pacientes incluidos en el plan de análisis estadístico [2].
Después de una mediana de seguimiento de aproximadamente 12 meses, la mediana de la supervivencia fue de 13,8 meses en el grupo nivolumab + quimioterapia frente a 11,6 meses en el grupo de quimioterapia sola (p=0.0002). Se hizo un análisis del subgrupo de 955 pacientes en quienes el CPS era de al menos 5. Este criterio no se tomó en cuenta durante la aleatorización, lo que debilita la calidad de la evidencia que procede de estos resultados. En este subgrupo, que corresponde a la población definida en el permiso de comercialización, la mediana de la supervivencia fue de aproximadamente 14 meses con nivolumab frente a 11 meses con la quimioterapia sola (p<0,0001). En los demás pacientes, la mediana de la supervivencia fue similar con o sin el nivolumab [2].
Otro ensayo clínico aleatorizado de doble ciego (Attraction-4) comparó al nivolumab + oxaliplatino + capecitabina o tegafur con un placebo + oxaliplatino + capecitabina o tegafur. Incluyó a 724 pacientes que vivían en Asia y tenían cáncer de estómago o de la unión gastroesofágica HER2 negativo en una etapa inoperable (el 77% de los pacientes) o recurrente. La proporción de células tumorales que expresaban la PD-L1 era inferior al 1% en alrededor del 84% de los pacientes. Después de una mediana de seguimiento de aproximadamente 27 meses, la mediana de la supervivencia fue de alrededor de 17 meses en los dos grupos [10].
Efectos adversos: aumento de los efectos adversos graves cuando se añade a la quimioterapia. En general, en los ensayos clínicos descritos arriba, los efectos adversos observados con el nivolumab fueron los que ya se conocían, sobre todo los que se asocian a sus efectos inmunoestimulantes (trastornos autoinmunes que afectan a varios órganos) y a su naturaleza como proteína (alergias, reacciones a la infusión) [1,2,5,6,8,9,11].
En los ensayos clínicos que lo compararon con una combinación de quimioterapia con una fluoropirimidina y un compuesto de platino, los eventos adversos fueron más frecuentes en los grupos nivolumab. En el estudio CheckMate 648, se observaron en el 66% de los pacientes en el grupo nivolumab + ipilimumab frente al 58% en el grupo nivolumab + quimioterapia, frente al 42% en el grupo que recibió quimioterapia sola. En el estudio CheckMate 649, ocurrieron en el 54% de los pacientes en el grupo nivolumab + quimioterapia frente al 44% en el grupo de quimioterapia sola. En el estudio Attraction-4, el 25% de los pacientes en el grupo nivolumab + quimioterapia padeció al menos un efecto adverso grave, frente al 14% en el grupo placebo + quimioterapia [2,8,10].
En el estudio Attraction-3, que lo comparó con un taxano, ocurrieron eventos adversos graves en alrededor del 35% de los pacientes, principalmente trastornos autoinmunes con el nivolumab y trastornos hematológicos y neurológicos, además de alopecia, con un taxano [5,6].
Durante los primeros meses del tratamiento, la mortalidad fue más alta en el grupo nivolumab + ipilimumab que en el grupo de quimioterapia del estudio CheckMate 648, y fue mayor en el grupo nivolumab que en grupo taxano del estudio Attraction-3 [6,8].
En la práctica
En los pacientes con cáncer gástrico o esofágico inoperable o metastásico, el nivolumab parece aportar una ventaja —sobre todo como tratamiento de primera línea y como adyuvante de la quimioterapia— para tratar el adenocarcinoma de células escamosas del esófago. Para este problema, en base a un único ensayo clínico, alargó la mediana de la supervivencia alrededor de 6 meses cuando al menos un 1% de las células tumorales expresaban la PD-L1, pero hubo un aumento de los efectos adversos graves.
Para el carcinoma esofágico de células escamosas en otras situaciones, y para los pacientes con adenocarcinoma de estómago o de esófago, el beneficio que aporta el nivolumab —solo o en combinación con una fluoropirimidina y un compuesto de platino— no es claro y, como mucho, es modesto. Además, lo superan varios efectos adversos que, en ocasiones, son graves, sobre todo de trastornos autoinmunes, y un posible aumento de la mortalidad poco después de empezar el tratamiento.
Revisión de la literatura hasta el 13 de marzo de 2023
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